DICCIONARIO MÉDICO
Cadenas pesadas
Las cadenas pesadas son los polipéptidos de mayor tamaño de la molécula de inmunoglobulina. Cada anticuerpo contiene dos cadenas pesadas idénticas, y el tipo de cadena pesada determina la clase (o isotipo) de la inmunoglobulina: γ para la IgG, α para la IgA, μ para la IgM, δ para la IgD y ε para la IgE. En la arquitectura básica de un anticuerpo —dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras unidas por puentes disulfuro—, las cadenas pesadas constituyen el esqueleto central. Se denominan "pesadas" por su peso molecular, que oscila entre 50 y 75 kDa según el tipo, frente a los aproximadamente 25 kDa de una cadena ligera. Mientras que la cadena ligera (kappa o lambda) solo contribuye a la especificidad del sitio de unión al antígeno, la cadena pesada hace eso y mucho más: define la clase de inmunoglobulina, la capacidad de activar el sistema del complemento, la afinidad por receptores celulares Fc, la vida media sérica y la capacidad de atravesar barreras biológicas como la placenta. Cada cadena pesada posee un dominio variable (VH) en el extremo amino-terminal, que junto con el dominio variable de la cadena ligera (VL) forma el paratopo, y una región constante (CH) que se extiende hacia el tronco de la molécula. La región constante contiene tres dominios (CH1, CH2 y CH3) en las cadenas γ, α y δ, o cuatro dominios (CH1 a CH4) en las cadenas μ y ε, que carecen de región bisagra y la sustituyen por un dominio constante adicional. El tipo de cadena pesada es lo que distingue a una clase de inmunoglobulina de otra. Existen cinco en los mamíferos, designados con letras del alfabeto griego. La cadena gamma (γ) define la IgG, que representa en torno al 75-80 % de las inmunoglobulinas del suero y es la principal responsable de la respuesta inmunitaria secundaria. Tiene una vida media prolongada —alrededor de 21-23 días— y es la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta, lo que le confiere un papel central en la protección del feto y del recién nacido. Se subdivide en cuatro subclases (IgG1 a IgG4) con diferencias en la región bisagra y en la capacidad de fijar complemento. La cadena alfa (α) define la IgA. Circula en forma de monómero en el suero, pero se secreta como dímero en las mucosas —saliva, lágrimas, calostro, secreciones respiratorias e intestinales—, donde constituye la primera línea de defensa humoral frente a patógenos que contactan con las superficies del organismo. La cadena mu (μ) define la IgM, un pentámero de gran tamaño (~900 kDa) que es la primera inmunoglobulina que se produce ante un antígeno nuevo. Su elevada valencia —diez sitios de unión teóricos, aunque la accesibilidad estérica reduce la cifra eficaz— la convierte en un potente activador del complemento. La cadena μ es, además, la más antigua en la escala evolutiva: se ha identificado en todos los vertebrados mandibulados, lo que sugiere que fue la cadena pesada de la inmunoglobulina primordial. La cadena delta (δ) define la IgD, presente en concentraciones séricas muy bajas. Su función principal es actuar como receptor de superficie en los linfocitos B maduros vírgenes, junto con la IgM, señalando que la célula está preparada para el contacto con el antígeno. La cadena epsilon (ε) define la IgE, la inmunoglobulina menos abundante en el suero pero responsable de la respuesta frente a parásitos y de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alergias). Se une con gran afinidad a los mastocitos y basófilos a través de su fragmento Fc. Entre el dominio CH1 y el CH2 de las cadenas γ, α y δ se intercala un segmento peptídico rico en prolina y cisteína: la región bisagra. Este segmento confiere flexibilidad a los brazos Fab, permitiendo que los dos paratopos del anticuerpo se abran o se cierren para adaptarse a la distancia entre epítopos sobre la superficie de un antígeno multivalente. Las diferencias en la longitud y la rigidez de la región bisagra entre las subclases de IgG (la IgG3 tiene la bisagra más larga, con 62 aminoácidos) explican en parte su distinto comportamiento biológico. Las cadenas μ y ε carecen de región bisagra propiamente dicha. Compensan esa ausencia con un dominio constante adicional (CH2 en lugar de bisagra), pero son moléculas más rígidas. En el caso de la IgM pentamérica esto no supone una limitación funcional grave, porque la disposición radial de los monómeros ofrece suficiente flexibilidad global para unirse a antígenos particulados. Un linfocito B, tras su activación por un antígeno y señales coestimuladoras de los linfocitos T colaboradores, puede modificar el tipo de cadena pesada que produce sin cambiar la especificidad del anticuerpo. Este fenómeno —denominado cambio de isotipo o conmutación de clase (class switch recombination)— ocurre a nivel del ADN: la célula recombina el segmento VH-D-J ya reordenado con un nuevo gen de la región constante (por ejemplo, sustituye Cμ por Cγ1), conservando el mismo paratopo pero adquiriendo las funciones efectoras de la nueva clase. En la práctica, esto significa que un linfocito B que inicialmente produce IgM puede pasar a secretar IgG, IgA o IgE sin perder la capacidad de reconocer su epítopo original. El tipo concreto de isotipo al que se conmuta depende del entorno de citocinas: la interleucina 4 favorece el cambio a IgE, el TGF-β orienta hacia IgA, y así sucesivamente. El cambio de isotipo no es reversible. Existe un grupo raro de neoplasias de células plasmáticas en las que el clon tumoral produce cadenas pesadas incompletas, sin cadenas ligeras acopladas. Se designan por el tipo de cadena pesada afectada: enfermedad de cadenas pesadas α (enfermedad de Seligmann, la más frecuente, con afectación intestinal predominante), enfermedad de cadenas pesadas γ (enfermedad de Franklin) y enfermedad de cadenas pesadas μ (enfermedad de Forte, extremadamente rara). No se ha descrito enfermedad de cadenas pesadas ε. Son entidades clínicamente más próximas a los linfomas que al mieloma múltiple convencional. La diferencia principal es funcional. La cadena ligera contribuye al sitio de unión al antígeno y estabiliza el fragmento Fab, pero no determina la clase del anticuerpo. La cadena pesada, además de participar en el paratopo, define el isotipo (IgG, IgA, IgM, IgD o IgE) y con él todas las funciones efectoras: activación del complemento, unión a receptores Fc, vida media, distribución tisular y capacidad de cruzar la placenta. Cinco: gamma (γ), alfa (α), mu (μ), delta (δ) y epsilon (ε), que se corresponden con las cinco clases de inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Algunas admiten subclases: la IgG tiene cuatro (IgG1-IgG4) y la IgA, dos (IgA1-IgA2). Es el proceso por el que un linfocito B cambia la clase de cadena pesada que produce, pasando, por ejemplo, de IgM a IgG, sin modificar la especificidad de su anticuerpo. Ocurre por recombinación del ADN a nivel de los genes de la región constante y está regulado por el ambiente de citocinas. Porque en su lugar poseen un dominio constante extra (cuatro en vez de tres). Se cree que la región bisagra evolucionó como una especialización que aporta flexibilidad a las IgG, IgA e IgD monoméricas, mientras que la IgM y la IgE adoptaron soluciones estructurales diferentes: la IgM compensa con su disposición pentamérica, y la IgE se une a receptores de alta afinidad en mastocitos sin necesitar la movilidad de los brazos Fab. Si desea profundizar en conceptos asociados a las cadenas pesadas, puede consultar las siguientes definiciones del Diccionario médico:Qué son las cadenas pesadas
Los cinco tipos de cadenas pesadas y las clases de inmunoglobulinas
La región bisagra y la flexibilidad del anticuerpo
El cambio de isotipo de cadena pesada
Enfermedades de cadenas pesadas
Preguntas frecuentes
¿Qué diferencia hay entre cadena pesada y cadena ligera?
¿Cuántas clases de cadenas pesadas existen en el ser humano?
¿Qué es el cambio de isotipo?
¿Por qué μ y ε no tienen región bisagra?
Referencias
Entradas relacionadas en el diccionario
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