Fragmento Fc

Qué es el fragmento Fc

El nombre nació en el laboratorio de Rodney R. Porter a finales de los años cincuenta. Al digerir IgG con papaína, Porter observó que uno de los tres fragmentos resultantes cristalizaba con extraordinaria facilidad en el tubo de ensayo, circunstancia inusual para una fracción proteica procedente de un suero heterogéneo. La facilidad de cristalización reflejaba que el Fc, al contrario que los Fab (cuyas regiones variables difieren de un anticuerpo a otro), contenía casi exclusivamente dominios constantes, idénticos en todas las moléculas de un mismo isotipo. De ahí el calificativo crystallizable, que se ha mantenido como etiqueta, aunque hoy el fragmento rara vez se purifica con fines cristalográficos.

Composición y estructura

En la IgG, el fragmento Fc está formado por los dominios CH2 y CH3 de las dos cadenas pesadas, unidos entre sí por interacciones no covalentes y por puentes disulfuro en la región bisagra. Su peso molecular se sitúa en torno a 50 kDa. Otros isotipos presentan variaciones: la IgM y la IgE incorporan un dominio constante adicional (CH4), lo que alarga su tallo y modifica las propiedades efectoras.

Un rasgo bioquímico relevante es la presencia de un sitio de N-glicosilación conservado en el dominio CH2 de la IgG, concretamente en la asparagina 297. Los glicanos unidos a esa posición no son mero adorno: su composición regula la afinidad del Fc por los distintos receptores Fc y por el componente C1q del complemento. Eliminar esos azúcares anula prácticamente la capacidad efectora del anticuerpo, un dato que la ingeniería de anticuerpos terapéuticos aprovecha cuando interesa modular la potencia de esas funciones.

Funciones biológicas del fragmento Fc

Cuando un anticuerpo se une a un patógeno a través de sus regiones Fab, el fragmento Fc queda expuesto hacia el exterior y disponible para interactuar con las células del sistema inmunitario. Los receptores Fc (FcγRI, FcγRII, FcγRIII, entre otros) presentes en macrófagos, neutrófilos, células NK y otras poblaciones celulares reconocen ese Fc y desencadenan respuestas efectoras: fagocitosis mediada por anticuerpos (el patógeno opsonizado es engullido), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) y activación de la vía clásica del complemento, que puede lisar directamente la célula diana.

Hay una función menos vistosa pero igualmente relevante. La IgG materna atraviesa la placenta gracias a la unión de su Fc al receptor neonatal FcRn, un mecanismo de transporte activo que transfiere anticuerpos protectores al feto durante el tercer trimestre de gestación. Ese mismo receptor FcRn prolonga la vida media de la IgG circulante en el adulto: captura las moléculas internalizadas por endocitosis y las devuelve a la superficie celular en lugar de dejarlas degradar en el lisosoma. La semivida de la IgG humana ronda las tres semanas, varias veces superior a la de la mayoría de las proteínas plasmáticas.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa exactamente «Fc»?

Fragment crystallizable. Porter lo llamó así porque, al purificarlo, cristalizaba con facilidad. Esa tendencia a cristalizar se debe a que el Fc contiene exclusivamente dominios constantes de la cadena pesada, sin la variabilidad de secuencia que impediría un empaquetamiento regular en el cristal.

¿El fragmento Fc puede unirse a antígenos?

No. El reconocimiento del antígeno reside en los fragmentos Fab. En el Fc no hay dominios variables ni regiones hipervariables (CDR). Existe, no obstante, un desarrollo reciente denominado Fcab, en el que se introducen por ingeniería genética sitios de unión a antígeno dentro de los lazos del dominio CH3; se trata de una construcción artificial, no de una propiedad natural del Fc.

¿Por qué la glicosilación del Fc es tan importante?

Los azúcares unidos a la Asn-297 mantienen la conformación abierta del dominio CH2, necesaria para que el Fc encaje en los receptores Fc y en C1q. Si se eliminan esos glicanos, el dominio CH2 colapsa sobre sí mismo y el anticuerpo pierde sus funciones efectoras sin que cambie la capacidad de unión al antígeno. En la producción de anticuerpos monoclonales terapéuticos, la composición exacta de esos glicanos se controla con cuidado: la presencia o ausencia de fucosa, por ejemplo, puede multiplicar por diez la potencia de la ADCC.

¿Existe alguna relación entre el Fc y la vida media del anticuerpo en sangre?

Directa. El receptor neonatal FcRn se une al Fc en el entorno ácido del endosoma y lo recicla hacia la superficie celular, evitando su degradación lisosomal. Gracias a ese mecanismo, la IgG humana circula durante unas tres semanas antes de ser eliminada, un tiempo considerablemente mayor que el de la mayoría de proteínas plasmáticas de tamaño comparable.

Referencias

1. Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5.ª ed. Nueva York: Garland Science; 2001. Capítulo 3: Structure of the antibody molecule. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27144/
2. Thermo Fisher Scientific. Immunoglobulin Structure and Classes. Disponible en: https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/antibodies
3. Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Capítulo 11: Inmunología. Manual del Residente de Farmacia Hospitalaria. Disponible en: https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo2/CAP11.pdf
4. Wikipedia en español. Fragmento cristalizable. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Fragmento_cristalizable