Fragmento Fc

Qué es el fragmento Fc

En 1959, Rodney R. Porter demostró que la digestión de una molécula de IgG con papaína producía tres fragmentos: dos idénticos capaces de unirse al antígeno —los fragmentos Fab— y un tercero que no se unía al antígeno pero cristalizaba con facilidad en condiciones de laboratorio. A este último lo denominó fragment crystallizable, fragmento Fc. El hallazgo le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1972, compartido con Gerald Edelman.

El fragmento Fc comprende, en la IgG, los dominios constantes C_H2 y C_H3 de cada cadena pesada, por debajo de la región bisagra. La papaína corta justo por encima de los puentes disulfuro intercatenarios de la bisagra, de modo que el Fc queda como una unidad dimérica estable. En la IgM y la IgE, que carecen de región bisagra, la porción equivalente al Fc incluye tres dominios constantes (C_H2, C_H3 y C_H4).

Funciones efectoras del fragmento Fc

El Fc es la mitad del anticuerpo que "habla con el resto del sistema inmunitario". Mientras el paratopo se ocupa de reconocer el epítopo, el Fc traduce ese reconocimiento en acciones efectoras concretas. Las principales son las siguientes.

La activación del complemento se inicia cuando el dominio C_H2 del Fc de una IgG o IgM unida al antígeno es reconocido por el componente C1q de la vía clásica. La cascada del complemento resultante puede lisar directamente la célula diana, reclutar fagocitos o facilitar la eliminación de inmunocomplejos.

La unión a receptores Fc (FcR) permite que células del sistema inmunitario —macrófagos, neutrófilos, células NK, mastocitos, basófilos— reconozcan anticuerpos ya unidos a su diana. En los macrófagos y neutrófilos, esa unión desencadena la fagocitosis del complejo antígeno-anticuerpo (opsonización mediada por Fc). En las células NK, activa la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC): la célula NK destruye la célula que porta el antígeno marcado. Y en los mastocitos y basófilos, la unión del Fc de la IgE a los receptores FcεRI de alta afinidad es el paso previo a la desgranulación que desencadena las reacciones alérgicas.

La vida media sérica de cada clase de anticuerpo depende en gran medida de la interacción entre su Fc y el receptor neonatal Fc (FcRn). Este receptor rescata las moléculas de IgG de la degradación lisosómica en las células endoteliales, reciclándolas al torrente sanguíneo. Es lo que explica que la IgG tenga una vida media de 21-23 días, muy superior a la de otras proteínas plasmáticas de tamaño comparable. El mismo FcRn es responsable del paso transplacentario de la IgG materna al feto.

La N-glicosilación del dominio C_H2

El dominio C_H2 del Fc de la IgG contiene un sitio de N-glicosilación altamente conservado en la asparagina 297 (Asn-297). El oligosacárido unido a esta posición no es un mero adorno: condiciona la conformación del Fc y, con ella, su afinidad por los receptores Fc y por C1q. La eliminación del azúcar o las variaciones en su composición —por ejemplo, la presencia o ausencia de una fucosa central— alteran drásticamente las funciones efectoras. Este detalle tiene consecuencias directas en la producción de anticuerpos monoclonales terapéuticos: modificar el patrón de glicosilación del Fc es una de las estrategias para potenciar o atenuar la ADCC de un fármaco.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama «cristalizable» si es parte de una proteína?

Porque cuando Porter digirió la IgG con papaína en 1959, el fragmento que no se unía al antígeno cristalizaba espontáneamente en las condiciones del experimento, al ser idéntico en todas las moléculas de IgG de un mismo isotipo. Los fragmentos Fab, en cambio, eran heterogéneos (cada uno con un paratopo distinto) y no cristalizaban. El nombre recoge esa observación de laboratorio.

¿Qué diferencia hay entre el fragmento Fc y el fragmento Fab?

El Fab contiene el sitio de unión al antígeno (paratopo) y está formado por la cadena ligera completa más los dominios V_H y C_H1 de la cadena pesada. El Fc carece de capacidad de unión al antígeno y está formado por los dominios C_H2 y C_H3 de ambas cadenas pesadas. Ambos se generan por la digestión con papaína, que corta la molécula en la región bisagra.

¿El Fc es igual en todos los anticuerpos?

No. El Fc es constante dentro de cada clase e idéntico entre individuos de la misma especie para un mismo isotipo, pero difiere entre clases: el Fc de una IgG no es igual al de una IgA ni al de una IgE. Esas diferencias son las que explican que cada clase de anticuerpo tenga funciones efectoras distintas.

¿Por qué se modifica el Fc de los anticuerpos monoclonales terapéuticos?

Porque las funciones efectoras del Fc —activación del complemento, ADCC, vida media— no siempre son deseables en el mismo grado según la indicación clínica. Modificar aminoácidos concretos del Fc o alterar su glicosilación permite diseñar anticuerpos con funciones efectoras potenciadas, atenuadas o anuladas según las necesidades del tratamiento.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Anticuerpo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Prueba de sangre de inmunoglobulinas. MedlinePlus.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Componentes moleculares del sistema inmunitario. Anticuerpos.
4. Iáñez Pareja E. Las inmunoglobulinas y sus receptores. Curso de Inmunología General, Universidad de Granada.