Fragmento Fab

Qué es el fragmento Fab

El nombre Fab procede del inglés fragment antigen-binding, "fragmento de unión al antígeno". Se acuñó a raíz de los experimentos de Rodney R. Porter publicados en 1959: al digerir una molécula de IgG con la enzima papaína, obtuvo tres fragmentos —dos idénticos que conservaban la capacidad de unirse al antígeno y un tercero, el Fc, que cristalizaba con facilidad pero no reconocía al antígeno—. A los dos primeros los denominó Fab. El descubrimiento fue uno de los fundamentos que le valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1972, junto con Gerald Edelman.

Cada fragmento Fab está constituido por una cadena ligera completa (kappa o lambda) y la mitad amino-terminal de una cadena pesada, que comprende el dominio variable (V_H) y el primer dominio constante (C_H1). El extremo del Fab alberga el paratopo: las seis regiones determinantes de complementariedad (CDR), tres de la cadena pesada y tres de la ligera, que en conjunto configuran la superficie de reconocimiento del epítopo.

Relación con otros fragmentos de la inmunoglobulina

La papaína corta la cadena pesada por encima de los puentes disulfuro de la región bisagra, de modo que cada brazo se separa del tronco: el resultado son dos Fab monovalentes (cada uno con un solo sitio de unión) y un Fc. Si en lugar de papaína se emplea pepsina, la enzima corta por debajo de los puentes disulfuro de la bisagra, y los dos brazos quedan unidos entre sí formando un fragmento bivalente denominado F(ab')₂. Este conserva la capacidad de entrelazar dos moléculas de antígeno, mientras que el Fc queda degradado en péptidos pequeños.

Un concepto más reciente es el fragmento variable de cadena única (scFv, single-chain variable fragment): los dominios V_H y V_L del Fab se fusionan mediante un péptido conector, obteniendo una molécula de la mitad de tamaño que un Fab pero que conserva la especificidad de unión al antígeno. Los scFv se generan por ingeniería genética, no por digestión enzimática, y son la base de algunas plataformas de anticuerpos biespecíficos.

Fragmentos Fab en terapéutica

La posibilidad de separar la función de reconocimiento (Fab) de las funciones efectoras (Fc) ha tenido consecuencias directas en el diseño de anticuerpos monoclonales terapéuticos. Algunos fármacos se diseñan deliberadamente como fragmentos Fab aislados o como Fab conjugados con polietilenglicol (PEG) para prolongar su vida media sin incorporar un Fc completo. El certolizumab pegol, por ejemplo, es un Fab anti-TNFα pegilado que se emplea en enfermedades autoinmunes: al carecer de Fc, no activa el complemento ni desencadena citotoxicidad dependiente de anticuerpo, lo que en su indicación concreta resulta ventajoso.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa la sigla Fab?

Fragment antigen-binding, es decir, "fragmento de unión al antígeno". El nombre lo asignó Rodney Porter en 1959 al observar que los dos fragmentos resultantes de la digestión con papaína conservaban la capacidad de unirse al antígeno, a diferencia del tercer fragmento (Fc), que cristalizaba pero no se unía.

¿Qué diferencia hay entre el fragmento Fab y el F(ab')₂?

El Fab es monovalente (un solo sitio de unión) y se obtiene con papaína, que corta por encima de la bisagra. El F(ab')₂ es bivalente (dos sitios de unión que se mantienen unidos) y se obtiene con pepsina, que corta por debajo. El F(ab')₂ puede entrecruzar antígenos y tiene utilidad en técnicas de laboratorio que requieren bivalencia sin funciones efectoras.

¿Un fragmento Fab aislado puede funcionar como anticuerpo?

Puede reconocer y unirse al antígeno, sí, pero carece de las funciones efectoras del Fc: no activa el complemento, no se une a receptores Fc celulares y tiene una vida media sérica muy corta si no se le acopla un modificador como el polietilenglicol. Por eso los Fab terapéuticos suelen pegilarse.

¿Qué es un scFv y en qué se diferencia del Fab?

El scFv (single-chain variable fragment) contiene solo los dominios variables V_H y V_L fusionados por un péptido conector, sin los dominios constantes C_H1 ni C_L. Es más pequeño que un Fab (~27 kDa frente a ~50 kDa), se produce por ingeniería genética y se emplea como módulo de reconocimiento en anticuerpos biespecíficos y en terapias CAR-T.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Anticuerpo. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Componentes moleculares del sistema inmunitario. Anticuerpos.
3. Llorente L. Cincuentenario del descubrimiento de la estructura química de los anticuerpos. Reumatología Clínica, 2009.
4. Iáñez Pareja E. Las inmunoglobulinas y sus receptores. Curso de Inmunología General, Universidad de Granada.