DICCIONARIO MÉDICO
Glucógeno fosforilasa
La glucógeno fosforilasa es la enzima que inicia la glucogenólisis: escinde los enlaces alfa-1,4 del glucógeno y libera glucosa-1-fosfato, el primer paso para que el organismo pueda utilizar sus reservas de glucosa. La glucógeno fosforilasa (EC 2.4.1.1) es una glucosiltransferasa que cataliza la fosforólisis del glucógeno. A diferencia de una hidrólisis convencional, que utilizaría agua para romper el enlace, la fosforólisis emplea fosfato inorgánico: el resultado no es glucosa libre, sino glucosa-1-fosfato, un metabolito ya activado que la célula puede aprovechar sin gastar ATP adicional. El nombre de la enzima recoge esta particularidad: "fosforilasa" indica que el mecanismo de ruptura del enlace implica la incorporación de un grupo fosfato. Estructuralmente, la enzima funciona como un homodímero. Cada subunidad requiere piridoxal fosfato (una forma de vitamina B₆) como cofactor, unido de forma covalente a un residuo de lisina en el centro activo. La presencia de este cofactor vitamínico es una característica singular dentro de las enzimas del metabolismo de los carbohidratos, y fue uno de los datos que llevaron a esclarecer el papel bioquímico de la vitamina B₆ en los años cincuenta del siglo pasado. En el ser humano se expresan tres isoformas, codificadas por genes independientes situados en cromosomas distintos. La isoforma hepática (PYGL, gen en el cromosoma 14) participa en la regulación de la glucemia: cuando el glucagón la activa, el hígado degrada glucógeno y vierte glucosa a la sangre para alimentar al cerebro y otros tejidos dependientes. La isoforma muscular (PYGM, gen en el cromosoma 11) responde sobre todo a la adrenalina y al calcio liberado durante la contracción. Su objetivo no es la glucemia, sino el abastecimiento energético del propio músculo. La isoforma cerebral (PYGB, gen en el cromosoma 20) aparece en el tejido nervioso y también en el corazón; durante el desarrollo embrionario, PYGB es la forma predominante en casi todos los tejidos fetales, y va siendo reemplazada progresivamente por las isoformas específicas de cada órgano tras el nacimiento. La actividad de la glucógeno fosforilasa se controla por dos mecanismos complementarios. El primero es la fosforilación reversible de la serina 15 del extremo amino. La fosforilasa quinasa añade el grupo fosfato y convierte la forma inactiva (fosforilasa b) en la forma activa (fosforilasa a). La proteína fosfatasa 1 (PP1) revierte el proceso. Este fue, de hecho, el primer ejemplo descrito de regulación enzimática por fosforilación reversible: el trabajo de Edwin Krebs y Edmond Fischer sobre la fosforilasa muscular de conejo, publicado en 1956, les valió el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1992. El segundo mecanismo es la regulación alostérica, y aquí las isoformas se comportan de forma diferente. PYGM y PYGB responden tanto a fosforilación como a efectores alostéricos (el AMP activa, el ATP y la glucosa-6-fosfato inhiben). PYGL, en cambio, depende casi exclusivamente de la fosforilación y apenas responde a reguladores alostéricos. Esta diferencia tiene sentido fisiológico: en el músculo, la célula necesita ajustar la glucogenólisis al estado energético local (relación AMP/ATP); en el hígado, lo que importa es la señal hormonal global, no el balance energético del propio hepatocito. Los defectos hereditarios de la glucógeno fosforilasa causan dos tipos de glucogenosis. La glucogenosis tipo V (enfermedad de McArdle), debida a mutaciones en el gen PYGM, fue descrita en 1951 por Brian McArdle en una comunicación al Guy's Hospital de Londres. Los pacientes no pueden degradar el glucógeno muscular durante el ejercicio, lo que provoca intolerancia al esfuerzo, calambres y, en ocasiones, rabdomiólisis. Muchos refieren el llamado fenómeno de "segundo aliento": tras unos minutos de ejercicio doloroso, los ácidos grasos y la glucosa sanguínea compensan parcialmente el déficit y la capacidad de esfuerzo mejora. La glucogenosis tipo VI (enfermedad de Hers), causada por mutaciones en PYGL, afecta a la fosforilasa hepática. Se describió en 1959 por Henri-Géry Hers. El cuadro suele ser más benigno: hepatomegalia por acumulación de glucógeno, hipoglucemia leve en ayunas y retraso del crecimiento en la infancia, con tendencia a mejorar con la edad. El piridoxal fosfato, forma activa de la vitamina B₆, participa directamente en la catálisis. Su grupo fosfato interviene como donante de protones en la reacción de fosforólisis del enlace glucosídico. Sin este cofactor unido a la lisina del centro activo, la enzima carece de actividad. No. La fosforilasa quinasa es la enzima reguladora que activa a la glucógeno fosforilasa fosforilando su serina 15. Son dos proteínas distintas que actúan en cascada: primero se activa la quinasa (por señales hormonales o por calcio), y la quinasa activa a continuación activa a la fosforilasa. No. Solo actúa sobre los enlaces alfa-1,4 y se detiene a cuatro residuos de cada punto de ramificación alfa-1,6. Para completar la degradación se necesita una segunda enzima, la enzima desramificante, que elimina esos residuos restantes y permite a la fosforilasa seguir avanzando.Qué es la glucógeno fosforilasa
Tres isoformas con funciones diferenciadas
Regulación: fosforilación y alosterismo
Relevancia clínica: glucogenosis V y VI
Preguntas frecuentes
¿Por qué la fosforilasa necesita vitamina B₆?
¿Glucógeno fosforilasa y fosforilasa quinasa son la misma enzima?
¿La glucógeno fosforilasa puede degradar el glucógeno completamente?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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