Glucógeno sintasa

Qué es la glucógeno sintasa

Clasificada dentro de la familia GT3 de las glucosiltransferasas, la glucógeno sintasa transfiere un residuo de glucosa desde el donante UDP-glucosa al extremo no reductor de una cadena de glucógeno preexistente, liberando UDP en el proceso. No puede iniciar una cadena desde cero: necesita un cebador, la proteína glucogenina, que aporta los primeros residuos de glucosa sobre los que la sintasa empieza a trabajar. El nombre de la enzima es descriptivo: designa la actividad de sintetizar glucógeno, del griego σύνθεσις (sýnthesis), "composición" o "reunión".

Se trata de una proteína citoplasmática que forma tetrámeros, con una arquitectura de tipo GT-B que consta de dos dominios Rossmann-fold y un surco catalítico entre ambos. Cada subunidad contiene múltiples sitios de fosforilación en sus extremos amino y carboxilo, cuya modificación regula de forma reversible la actividad del complejo.

Isoformas en el ser humano

En mamíferos existen dos isoformas codificadas por genes distintos. GYS1, el gen situado en el cromosoma 19, codifica la isoforma muscular, que se expresa en el músculo esquelético, el cerebro y la mayoría de los tejidos donde se almacena glucógeno. GYS2, localizado en el cromosoma 12, codifica la isoforma hepática, cuya expresión se restringe al hígado. Las dos proteínas comparten aproximadamente un 69 % de identidad de secuencia y cumplen la misma función catalítica, pero responden a contextos fisiológicos diferentes y sus defectos genéticos dan lugar a cuadros clínicos distintos.

Regulación de la actividad enzimática

La glucógeno sintasa existe en dos estados interconvertibles. La forma desfosforilada (denominada históricamente forma a o forma I, "independiente" de glucosa-6-fosfato) es la más activa. La forma fosforilada (forma b o forma D, "dependiente" de glucosa-6-fosfato) es mucho menos activa y necesita la presencia de su activador alostérico, la glucosa-6-fosfato, para alcanzar un rendimiento catalítico comparable.

Varias quinasas participan en la fosforilación inhibitoria, entre ellas la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) y la proteína quinasa A (PKA). Se han identificado al menos nueve sitios de fosforilación in vivo en GYS1; los que más influyen en la inhibición son Ser8, Ser11, Ser641 y Ser645, según han demostrado estudios estructurales por criomicroscopía electrónica. La desfosforilación activadora corre a cargo de la proteína fosfatasa 1 (PP1), que la insulina estimula de forma indirecta.

El resultado neto de este doble control es sencillo de entender: cuando la insulina predomina (estado posprandial), la glucógeno sintasa se activa y el organismo almacena glucosa. Cuando predominan el glucagón o la adrenalina, la enzima queda fosforilada e inactiva, y la célula canaliza sus recursos hacia la glucogenólisis.

Relevancia clínica: la glucogenosis tipo 0

Los defectos genéticos de la glucógeno sintasa causan la glucogenosis tipo 0, una enfermedad rara de herencia autosómica recesiva. La forma hepática (tipo 0a), debida a mutaciones en GYS2, fue descrita por Lewis y colaboradores en 1963. Los pacientes no pueden almacenar glucógeno de forma eficaz en el hígado, lo que produce un patrón metabólico característico: hipoglucemia cetósica tras el ayuno nocturno, porque no hay reserva hepática que movilizar, e hiperglucemia posprandial, porque la glucosa absorbida no se retira de la circulación con normalidad. Se han descrito menos de 50 casos en la literatura hasta la fecha.

La forma muscular (tipo 0b), causada por mutaciones en GYS1, es aún más infrecuente y se manifiesta con intolerancia al ejercicio, miopatía esquelética y, en algunos casos, miocardiopatía con riesgo de parada cardíaca en la infancia.

Preguntas frecuentes

¿La glucógeno sintasa fabrica la molécula de glucógeno completa?

No por sí sola. La sintasa se encarga de elongar las cadenas lineales añadiendo residuos con enlaces alfa-1,4, pero las ramificaciones (enlaces alfa-1,6) las introduce una segunda enzima, la enzima ramificante. Tampoco puede empezar de cero: depende de la glucogenina como cebador inicial.

¿Por qué se dice que es el paso limitante de la glucogénesis?

Porque su velocidad determina la velocidad global de la ruta. Las reacciones previas (fosforilación de la glucosa, isomerización a glucosa-1-fosfato, formación de UDP-glucosa) transcurren con relativa rapidez y no suelen actuar como cuello de botella en condiciones fisiológicas. Es sobre la glucógeno sintasa donde converge la regulación hormonal y alostérica que decide si el glucógeno se fabrica o no.

¿Qué relación tiene con la glucógeno fosforilasa?

Son enzimas antagonistas dentro del metabolismo del glucógeno. La sintasa construye; la glucógeno fosforilasa desmonta. Su regulación es recíproca: las mismas señales que activan una tienden a inhibir la otra, lo que evita que la célula sintetice y degrade glucógeno simultáneamente.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Glucosa en la sangre. MedlinePlus en español. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/bloodglucose.html
2. Chikwana VM, Khanna M, Peber S et al. Molecular basis for the regulation of human glycogen synthase by phosphorylation and glucose-6-phosphate. Nat Struct Mol Biol. 2022;29(7):628-638. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9287172/
3. StatPearls. Glycogen Storage Disease. National Library of Medicine. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459277/
4. Soggia AP, Correa-Giannella ML, Fortes MAH et al. Hepatic glycogen synthase (GYS2) deficiency: seven novel patients and seven novel variants. JIMD Reports. 2020;53(1):39-44. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7203652/