Fosforilasa quinasa

Qué es la fosforilasa quinasa

El nombre indica con exactitud su función: es la quinasa de la fosforilasa. Edmond H. Fischer y Edwin G. Krebs la identificaron a mediados de la década de 1950 en extractos de músculo esquelético, cuando intentaban entender por qué la glucógeno fosforilasa existía en dos formas interconvertibles. Descubrieron que una enzima hasta entonces desconocida añadía un grupo fosfato a la fosforilasa b y la transformaba en fosforilasa a, mucho más activa. Fue la primera demostración de regulación enzimática por fosforilación reversible de proteínas, un hallazgo que les valió el Nobel de Fisiología o Medicina en 1992.

Estructura del complejo enzimático

La fosforilasa quinasa es un complejo de gran tamaño, con una masa molecular cercana a 1,3 megadaltons. Su organización básica es un hexadecámero compuesto por cuatro copias de cada una de sus cuatro subunidades: alfa (α), beta (β), gamma (γ) y delta (δ). La subunidad γ contiene el dominio catalítico, el que transfiere el fosfato del ATP a la fosforilasa. Las subunidades α y β son reguladoras; cuando la proteína quinasa A (PKA) las fosforila, el complejo adopta una conformación más compacta y activa.

La subunidad δ merece mención aparte: se trata de la calmodulina, una proteína ubicua que detecta la concentración de calcio intracelular. Cuando los niveles de Ca²⁺ ascienden (por ejemplo, durante la contracción muscular), la calmodulina cambia de conformación, se desliza sobre la hélice de la subunidad γ y desinhibe el sitio catalítico. El calcio y la fosforilación por PKA actúan de forma sinérgica: cada señal por separado activa parcialmente la enzima, pero las dos juntas producen la activación plena.

La cascada de señalización del glucógeno

En el hígado, el glucagón se une a su receptor de membrana y, a través de una proteína G estimuladora, activa la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa produce AMPc, que a su vez activa la PKA. La PKA fosforila las subunidades α y β de la fosforilasa quinasa, y esta fosforila la glucógeno fosforilasa. Solo entonces comienza la liberación masiva de glucosa-1-fosfato desde las reservas de glucógeno hepático. Cada eslabón de la cascada amplifica la señal: unas pocas moléculas de glucagón terminan movilizando millones de residuos de glucosa.

En el músculo esquelético, la señal arranca con la adrenalina en lugar del glucagón, pero el circuito intracelular es comparable. Se añade, además, la activación directa por calcio liberado desde el retículo sarcoplásmico durante la contracción, que actúa sobre la subunidad δ sin necesidad de AMPc. Esa doble vía permite al músculo comenzar la degradación del glucógeno en cuanto inicia la contracción, sin esperar a que llegue la señal hormonal.

Deficiencia de fosforilasa quinasa

Las mutaciones que reducen la actividad de cualquiera de las subunidades de la fosforilasa quinasa dan lugar a la glucogenosis tipo IX, que representa cerca de un 25 % de todos los casos de glucogenosis. Los genes implicados son PHKA2 (subunidad α hepática, herencia ligada al X, subtipo IXa), PHKB (subunidad β, autosómica recesiva, subtipo IXb) y PHKG2 (subunidad γ hepática, autosómica recesiva, subtipo IXc). La forma muscular, mucho más infrecuente, se asocia a mutaciones en PHKA1 (subtipo IXd). Hasta la fecha no se han descrito glucogenosis causadas por variantes patogénicas en los genes CALM1, CALM2 o CALM3 que codifican la subunidad δ (calmodulina).

Preguntas frecuentes

¿La fosforilasa quinasa solo actúa sobre la glucógeno fosforilasa?

Es su sustrato principal y el que le da nombre, pero puede fosforilar también a la glucógeno sintasa, inhibiéndola, y a algunas otras proteínas in vitro. En condiciones fisiológicas, sin embargo, su papel predominante es la activación de la glucógeno fosforilasa.

¿Es lo mismo "fosforilasa quinasa" que "proteína quinasa A"?

No. La proteína quinasa A (PKA) está un escalón por encima en la cascada: es la quinasa que fosforila y activa a la fosforilasa quinasa. Confundir ambas es frecuente porque las dos participan en la misma vía de señalización y sus nombres se parecen, pero su especificidad de sustrato y su posición en la cascada son distintas.

¿La glucogenosis tipo IX es grave?

Depende del subtipo. El IXa, el más frecuente, suele cursar con hepatomegalia y retraso del crecimiento en la infancia, con tendencia a mejorar con la edad. El IXc, en cambio, se asocia con mayor frecuencia a fibrosis hepática progresiva. La forma muscular (IXd) es rara y se manifiesta con intolerancia al ejercicio y mialgias.

Referencias

1. GeneReviews. Phosphorylase Kinase Deficiency. NCBI Bookshelf. Disponible en: ncbi.nlm.nih.gov
2. Genetics in Medicine. Diagnosis and management of glycogen storage diseases type VI and IX: ACMG clinical practice resource. Disponible en: sciencedirect.com
3. Nature Communications. Molecular basis for the regulation of human phosphorylase kinase by phosphorylation and Ca²⁺ (2025). Disponible en: nature.com
4. NobelPrize.org. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1992: Fischer and Krebs. Press release. Disponible en: nobelprize.org