Enfermedad por IgG4

Qué es la enfermedad por IgG4

La enfermedad por IgG4 es una entidad clínico-patológica que agrupa cuadros antes considerados independientes —entre ellos la pancreatitis autoinmune tipo 1, la colangitis esclerosante asociada a IgG4, la fibrosis retroperitoneal, la enfermedad de Mikulicz o la tiroiditis de Riedel— bajo un mecanismo común: una respuesta inmunitaria anómala que produce inflamación linfoplasmocítica, fibrosis progresiva y, con frecuencia, elevación de la subclase IgG4 de la inmunoglobulina G en suero.

El concepto nació en 2001, cuando Hamano y colaboradores describieron en Japón que ciertos pacientes con pancreatitis autoinmune presentaban cifras séricas elevadas de IgG4 junto con un infiltrado tisular rico en células plasmáticas IgG4-positivas. En 2003, Kamisawa propuso que lo observado en el páncreas formaba parte de un proceso sistémico capaz de afectar a glándulas salivales, vías biliares, retroperitoneo, riñones y otros territorios. Y no fue hasta 2012 cuando un panel de consenso internacional adoptó formalmente el término IgG4-related disease, con el que se conoce hoy.

¿A quién afecta? La mayoría de los pacientes son varones de entre 50 y 70 años, aunque se han descrito casos en mujeres y, excepcionalmente, en niños. La prevalencia real es difícil de estimar —se ha calculado entre 2 y 10 casos por millón de habitantes en Japón, donde la enfermedad está mejor estudiada— y es probable que esté infraestimada, porque muchos de los cuadros que la componen se diagnosticaban sin reconocer el nexo común.

La subclase IgG4 y los rasgos histológicos definitorios

La IgG4 es la menos abundante de las cuatro subclases de inmunoglobulina G: en condiciones normales representa apenas un 3-6 % del total. A diferencia de las otras subclases, no activa eficazmente el complemento y su capacidad para reclutar células efectoras es limitada. Su papel exacto en la enfermedad sigue sin estar claro: la IgG4 sérica elevada —el dato analítico que más orienta— no se encuentra en todos los pacientes (un 30-40 % tiene cifras normales) y puede verse en procesos alérgicos, parasitosis o neoplasias sin relación con esta entidad. Es, por tanto, un marcador de apoyo, no un criterio diagnóstico por sí solo.

Más fiables que la serología resultan los hallazgos histológicos, que constituyen el verdadero sello de la enfermedad. La tríada clásica incluye un infiltrado linfoplasmocítico denso con abundancia de células plasmáticas IgG4-positivas, una fibrosis de patrón estoriforme —es decir, con disposición arremolinada de las fibras de colágeno, lo que le confiere un aspecto radiado muy característico— y flebitis obliterante, la oclusión parcial o completa de las vénulas por el propio infiltrado inflamatorio. La presencia conjunta de estos tres rasgos en la biopsia de un órgano afectado es lo que permite confirmar el diagnóstico con mayor solidez.

Órganos y cuadros clínicos que puede afectar

La enfermedad por IgG4 puede asentarse en prácticamente cualquier órgano, pero tiene predilección por determinados territorios. La manifestación mejor estudiada es la pancreatitis autoinmune tipo 1, que representa la forma pancreática de la enfermedad y es la presentación más frecuente en muchas series. La afectación biliar produce la llamada colangitis esclerosante asociada a IgG4, que puede confundirse con la colangitis esclerosante primaria o con un colangiocarcinoma. En el retroperitoneo genera fibrosis retroperitoneal, y en la región cervicofacial se expresa como sialoadenitis y dacrioadenitis, el cuadro que históricamente se conocía como enfermedad de Mikulicz. La tiroiditis de Riedel, con su fibrosis invasiva del tiroides, es otra de las manifestaciones reconocidas.

Más allá de esos territorios clásicos se han documentado formas renales (nefritis tubulointersticial), aórticas (periaortitis), pulmonares, orbitarias y meníngeas, entre otras. En un mismo paciente pueden coexistir de dos a seis órganos afectados, de forma simultánea o a lo largo de los años.

Diferenciación con el síndrome de Sjögren y la pancreatitis crónica

La afectación glandular de la enfermedad por IgG4 —sequedad ocular, tumefacción de parótidas y submandibulares— imita al síndrome de Sjögren, y durante décadas ambas entidades se confundieron. Las distinguen la serología (los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB son propios del Sjögren, no de la IgG4-RD), la histología y la respuesta al tratamiento.

En el ámbito pancreático, la pancreatitis autoinmune entra en el diagnóstico diferencial de la pancreatitis crónica y, sobre todo, del cáncer de páncreas, al que puede simular en las pruebas de imagen. El dato clave es que la pancreatitis autoinmune responde a los corticoides, lo que la separa radicalmente de la neoplasia.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la enfermedad lleva el nombre de la IgG4?

Porque en 2001 se descubrió que los tejidos afectados contenían un infiltrado muy rico en células plasmáticas productoras de IgG4 y que la concentración sérica de esta subclase estaba elevada. La IgG4 es la menos abundante de las cuatro subclases de inmunoglobulina G y, paradójicamente, la que menos capacidad inflamatoria posee; de ahí que se la considere más un marcador del proceso que su causa directa.

¿Una IgG4 alta en la analítica significa que se tiene esta enfermedad?

No necesariamente. La IgG4 sérica puede elevarse en procesos alérgicos, parasitosis, dermatitis atópica y algunas neoplasias. Y, al contrario, hay pacientes con enfermedad por IgG4 confirmada que mantienen cifras normales. La analítica orienta, pero el diagnóstico exige correlación con la clínica, las pruebas de imagen y, habitualmente, la biopsia.

¿Es una enfermedad grave?

Es una enfermedad crónica que, sin tratamiento, puede causar fibrosis irreversible en los órganos afectados. Diagnosticada a tiempo, responde bien a los corticoides en la mayoría de los casos, aunque las recaídas son frecuentes y algunos pacientes necesitan otro tipo de inmunosupresión. La clave es reconocerla antes de que la fibrosis se haya establecido.

¿Es lo mismo que una enfermedad autoinmune?

Se clasifica como enfermedad inmunomediada, que no es exactamente lo mismo. En las enfermedades autoinmunes clásicas el sistema inmunitario genera anticuerpos contra estructuras propias del organismo; en la enfermedad por IgG4 el mecanismo parece diferente —predomina la activación de linfocitos T y la producción masiva de IgG4 por células plasmáticas—, pero el resultado final también es un daño tisular mediado por la propia respuesta inmunitaria.

Referencias

1. Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD/NIH). Enfermedad relacionada con IgG4. Genetic and Rare Diseases Information Center.
2. American College of Rheumatology. Enfermedad relacionada con la IgG4. Información para pacientes.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Enfermedad relacionada con IgG4. MSD Manuals.
4. Orphanet. Enfermedad asociada a IgG4. Portal de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.