Enfermedad de Alpers

Qué es la enfermedad de Alpers

La enfermedad de Alpers, también llamada síndrome de Alpers-Huttenlocher (SAH) o poliodistrofia progresiva infantil, es una enfermedad mitocondrial rara de herencia autosómica recesiva. Se incluye en el grupo de los síndromes por depleción del ADN mitocondrial, concretamente como MTDPS4A en la nomenclatura OMIM (#203700). El cuadro lesiona de forma selectiva la sustancia gris de la corteza cerebral y el parénquima hepático, dos tejidos cuya demanda energética es especialmente alta.

Se reconoce clínicamente por una tríada: regresión del desarrollo psicomotor, crisis epilépticas intratables —con frecuencia con componente focal occipital— e insuficiencia hepática progresiva. El término poliodistrofia, que la nomenclatura clásica utilizó durante décadas, alude precisamente a la afectación de la sustancia gris (polios) y refleja el hallazgo neuropatológico más característico: la pérdida neuronal cortical difusa con preservación relativa de la sustancia blanca.

La incidencia se estima entre 1 caso por cada 100.000 nacimientos y 1 por cada 250.000. La edad típica de aparición se sitúa entre los 2 y los 4 años, aunque se han descrito formas de inicio en el primer trimestre de vida y otras, más leves, que se manifiestan en la adolescencia o incluso al inicio de la edad adulta.

Origen del epónimo y figura de Bernard Alpers

Bernard Jacob Alpers (1900-1981) fue un neurólogo y neuropatólogo estadounidense formado en Filadelfia, donde llegaría a ocupar la cátedra de neurología en el Jefferson Medical College. En 1931 publicó en Archives of Neurology and Psychiatry un artículo titulado Diffuse progressive degeneration of the gray matter of the cerebrum, en el que describía el caso de una lactante de cuatro meses fallecida tras un cuadro de crisis epilépticas refractarias y deterioro cognitivo. El examen post mortem reveló una degeneración difusa de la corteza cerebral con preservación de la sustancia blanca, hallazgo que dio nombre al cuadro.

Durante las cuatro décadas siguientes, otros autores —Christensen, Ford, Wefring— ampliaron la descripción clínica y patológica. En 1976 Peter Huttenlocher, neuropediatra de la Universidad de Chicago, reconoció que muchos de estos pacientes presentaban además una hepatopatía progresiva que culminaba en cirrosis. Esta observación, recogida en una serie de casos publicada con Solitare y Adams, llevó a acuñar la denominación compuesta síndrome de Alpers-Huttenlocher, hoy preferida en la literatura científica.

La base molecular permaneció oculta durante setenta años. No fue hasta 2004 cuando el grupo de Naviaux y Nguyen identificó mutaciones en el gen POLG como causa del cuadro. El hallazgo encajó con la sospecha previa, basada en estudios bioquímicos, de que se trataba de una enfermedad mitocondrial.

Mecanismo molecular: el gen POLG y la depleción del ADN mitocondrial

El gen POLG, localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25), codifica la subunidad catalítica alfa de la ADN polimerasa gamma, la única enzima encargada de replicar y reparar el genoma de las mitocondrias. Cuando ambas copias del gen presentan variantes patogénicas, la replicación del ADN mitocondrial se vuelve ineficiente y el orgánulo acumula errores o, simplemente, pierde copias del genoma. El resultado es una depleción del ADN mitocondrial en los tejidos más dependientes de la fosforilación oxidativa.

La mutación más frecuente en pacientes europeos es la sustitución A467T (alanina por treonina en la posición 467), que afecta a la capacidad catalítica de la enzima y a su interacción con la subunidad accesoria. Otras variantes recurrentes —W748S, G848S— se reparten por distintos dominios funcionales del gen. La gran variabilidad fenotípica de los trastornos relacionados con POLG, que va desde la oftalmoplejía externa progresiva del adulto hasta el cuadro infantil grave de Alpers, depende de qué combinación de variantes hereda cada paciente.

Por qué unos tejidos resultan más vulnerables que otros se explica, al menos en parte, por su demanda energética. La corteza cerebral, el hígado y el músculo dependen de manera crítica de la fosforilación oxidativa; cuando la maquinaria de replicación mitocondrial falla, son los primeros en mostrar insuficiencia. El hígado, además, es uno de los tejidos donde la depleción del ADN mitocondrial alcanza valores más extremos, lo que justifica el peso clínico de la hepatopatía.

Clasificación dentro de los trastornos POLG

Trastornos POLG. Las mutaciones del gen POLG no producen un único cuadro clínico, sino un espectro continuo. Los extremos más graves son la enfermedad de Alpers en el niño pequeño y la encefalopatía neonatal mitocondrial. En el adulto joven dominan la ataxia mitocondrial recesiva (MIRAS) y el síndrome de ataxia con neuropatía sensitiva (SANDO). En el adulto mayor aparecen la oftalmoplejía externa progresiva autosómica dominante y la recesiva, fenotipos más leves.

Dentro del propio síndrome de Alpers se reconocen formas clínicas algo distintas: la forma neonatal o de inicio muy temprano, con presentación en los primeros meses; la forma infantil clásica, la más frecuente, con debut entre los 2 y los 4 años; y la forma juvenil o tardía, descrita en adolescentes y adultos jóvenes, de curso más lento.

Síndromes por depleción del ADN mitocondrial. Categoría más amplia a la que pertenece el cuadro. Engloba enfermedades causadas por mutaciones en distintos genes —DGUOK, MPV17, TK2, SUCLA2, RRM2B— que comparten un mecanismo común: la incapacidad para mantener un número adecuado de copias del genoma mitocondrial. Cada uno se asocia a un perfil tisular particular.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «enfermedad de Alpers»?

Del apellido de Bernard Jacob Alpers (1900-1981), neuropatólogo estadounidense del Jefferson Medical College de Filadelfia, que publicó en 1931 la primera descripción detallada del cuadro en una lactante. El nombre compuesto síndrome de Alpers-Huttenlocher añade el reconocimiento de Peter Huttenlocher, quien en 1976 demostró que la afectación hepática formaba parte del cuadro y no era una asociación casual. La nomenclatura clásica también utiliza poliodistrofia progresiva infantil, formada sobre el griego poliós (gris) y la raíz distrofia (alteración del desarrollo o nutrición del tejido).

¿Por qué se considera una enfermedad mitocondrial si la mutación está en el ADN nuclear?

Las enfermedades mitocondriales no se definen por la localización de la mutación, sino por el órgano afectado. El gen POLG está en el ADN nuclear, sí, pero codifica una proteína que actúa exclusivamente dentro de la mitocondria y cuyo fallo compromete la función del orgánulo. Hay dos grandes grupos de enfermedades mitocondriales: las causadas por mutaciones del propio ADN mitocondrial (con herencia materna) y las causadas por mutaciones en genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales (con herencia mendeliana, como en este caso). El Alpers pertenece a este segundo grupo.

¿Es lo mismo enfermedad de Alpers que síndrome de Alpers-Huttenlocher?

Sí, en la práctica son sinónimos. La nomenclatura contemporánea de la literatura científica favorece síndrome de Alpers-Huttenlocher porque refleja con más fidelidad el cuadro completo —encefalopatía y hepatopatía— tal como lo conocemos hoy. Enfermedad de Alpers es la denominación histórica, todavía de uso aceptado. Ambas designan la misma entidad: el cuadro asociado a mutaciones bialélicas del gen POLG con la tríada clínica clásica.

¿La enfermedad de Alpers es siempre infantil?

No siempre, aunque la forma clásica y más frecuente sí lo es. Junto al cuadro pediátrico clásico —debut entre los 2 y los 4 años— existen presentaciones neonatales y juveniles. En los casos de inicio tardío, descritos en adolescentes y adultos jóvenes, la progresión suele ser más lenta y el fenotipo más heterogéneo, lo que dificulta el reconocimiento clínico hasta que se realiza el estudio genético del gen POLG.

¿Cómo se hereda la enfermedad?

Con un patrón autosómico recesivo. Los dos progenitores son portadores sanos —cada uno con una copia normal y otra con la variante patogénica— y la enfermedad se manifiesta cuando el niño hereda una variante de cada uno. El riesgo en cada embarazo de una pareja portadora es del 25 %. El asesoramiento genético permite identificar a los portadores en familias con un caso previo y orientar la planificación familiar.

Referencias

1. Orphanet. Síndrome de Alpers-Huttenlocher.
2. MedlinePlus Genetics. National Library of Medicine. Alpers-Huttenlocher syndrome.
3. National Organization for Rare Disorders (NORD). Alpers Disease.
4. Asociación de Enfermos de Patologías Mitocondriales (AEPMI). Síndrome de Alpers.