Amiodarona

Qué es la amiodarona

Químicamente, el clorhidrato de amiodarona es un compuesto derivado del benzofurano, con un peso molecular en torno a los 681,8 daltons. Dos de sus átomos son de yodo, y esa pareja de átomos representa alrededor del 37 % de toda la masa de la molécula. La cifra no es anecdótica: la estructura resultante guarda un parecido notable con la tiroxina (T4), la hormona principal de la tiroides, y ese parecido explica buena parte de lo que el fármaco hace fuera del corazón.

El nombre no tiene raíz griega ni latina. Se construyó por convención farmacéutica a partir de fragmentos de la propia estructura química: ami- por la cadena aminada lateral, -io- por el yodo, y -darona por el núcleo de benzofurano heredado de dos compuestos que la precedieron en el laboratorio, la benzarona y la benziodarona.

Acción sobre los canales iónicos del miocardio

Lo singular de la amiodarona dentro de la farmacología cardiovascular es que actúa, en mayor o menor grado, sobre las cuatro grandes dianas electrofisiológicas del músculo cardíaco. Su efecto dominante recae sobre los canales de potasio dependientes de voltaje: al frenar las corrientes rectificadoras de potasio durante la fase 3 del potencial de acción, alarga ese potencial y, con él, el período refractario efectivo del miocito. Las células tardan más en volver a ser excitables, y eso dificulta que se perpetúen los circuitos de reentrada que sostienen muchas arritmias.

Pero no se detiene ahí. También bloquea canales de sodio, propiedad característica de la clase I; canales de calcio tipo L, propia de la clase IV; e inhibe de forma no competitiva los receptores adrenérgicos alfa y beta, un efecto de clase II. A esta actividad se la suele llamar "policlase" en la literatura especializada, y no tiene equivalente exacto en ningún otro antiarrítmico comercializado. Probablemente ahí resida buena parte de por qué el fármaco sigue funcionando en pacientes en los que otros agentes ya han fracasado.

En el electrocardiograma, todo esto se traduce en la prolongación de los intervalos PR, QRS y QT. El enlentecimiento de la conducción en el nodo auriculoventricular y la reducción del automatismo del nodo sinusal son la otra cara del mismo bloqueo multicanal.

De Labaz a la clínica: desarrollo histórico

La amiodarona nació como un efecto secundario aprovechado. A principios de los años sesenta, los químicos Tondeur y Binon, de la farmacéutica belga Labaz, buscaban derivados del benzofurano con actividad vasodilatadora coronaria para tratar la angina de pecho. Partieron de la benziodarona, sintetizada en 1962, un compuesto con un grupo fenólico libre que causaba episodios de ictericia. Al enmascarar ese grupo sin perder eficacia obtuvieron la amiodarona, una molécula que además de dilatar las coronarias ralentizaba la frecuencia cardíaca de un modo que nadie había buscado.

El paso siguiente lo dieron, de forma independiente, Bramah Singh en la Universidad de Oxford y el cardiólogo argentino Mauricio Rosenbaum. A finales de los años sesenta, Singh describió que la amiodarona prolongaba el potencial de acción cardíaco y la situó dentro de un grupo de fármacos que, más tarde, pasaría a llamarse clase III. Rosenbaum, apoyándose en ese trabajo, publicó en 1976 las primeras series clínicas con resultados favorables tanto en arritmias ventriculares como supraventriculares. El uso del fármaco se extendió entonces por Europa y América Latina, aunque la FDA estadounidense tardaría casi una década más en autorizarlo, en 1985.

Una farmacocinética poco habitual

Es un fármaco extremadamente lipófilo. Se acumula en el tejido adiposo, el hígado, el pulmón y el propio miocardio, lo que le da una semivida de eliminación que va de 14 a más de 100 días, con una media que suele situarse entre 40 y 55. Pocos medicamentos de uso habitual alcanzan cifras así. La consecuencia práctica es doble: los efectos pueden tardar semanas en manifestarse tras iniciar el tratamiento oral, y persisten durante meses después de suspenderlo.

La absorción intestinal, además, es errática: la biodisponibilidad oral oscila, según las series, entre el 20 % y el 80 %, y mejora cuando el fármaco se toma con alimentos. Se metaboliza en el hígado a través del sistema del citocromo P450, y su principal metabolito activo, la desetilamiodarona, conserva buena parte de la actividad electrofisiológica de la molécula original y comparte esa semivida prolongada.

El yodo y sus consecuencias extracardíacas

Durante su metabolismo, cada comprimido estándar de 200 mg libera del orden de 7 mg de yodo inorgánico, frente a los 0,15 mg que el organismo necesita para toda una jornada. El exceso se deposita en la tiroides y puede alterar su función en ambos sentidos: por sobrecarga de sustrato hacia la tirotoxicosis, o por inhibición de la síntesis hormonal hacia el hipotiroidismo, el llamado efecto Wolff-Chaikoff.

El mismo depósito de yodo y de la molécula en otros tejidos explica la fotosensibilidad cutánea, con una coloración grisácea azulada en la piel expuesta al sol que puede aparecer tras meses de tratamiento; los microdepósitos corneales, visibles con lámpara de hendidura en la práctica totalidad de los pacientes tratados a largo plazo; y, en los casos más graves, la afectación intersticial del pulmón. Ninguno de estos rasgos resulta sorprendente si se atiende a la química de la molécula.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre amiodarona?

No procede del griego ni del latín, sino de la nomenclatura farmacéutica del siglo XX. El prefijo ami- remite a la cadena amino de la molécula, -io- a los átomos de yodo y -darona al esqueleto de benzofurano heredado de la benzarona, el compuesto de partida de la línea de investigación que culminó con su síntesis en 1962.

¿Por qué se dice que es un antiarrítmico "de clase III"?

Porque su efecto dominante, el bloqueo de los canales de potasio que prolonga el potencial de acción, corresponde a esa clase dentro de la clasificación de Vaughan-Williams. En rigor, sin embargo, también comparte propiedades de las clases I, II y IV, algo que ningún otro antiarrítmico comercializado hace en la misma medida.

¿Qué relación tiene con la tiroides?

Doble. Estructuralmente se parece a la tiroxina, y además libera una cantidad de yodo muy superior a las necesidades diarias del organismo al metabolizarse. Ese exceso puede saturar la glándula y provocar alteraciones funcionales en cualquiera de los dos sentidos.

¿Quién demostró que servía para tratar arritmias?

Bramah Singh, en Oxford, fue el primero en describir que prolongaba el potencial de acción cardíaco. El cardiólogo argentino Mauricio Rosenbaum, apoyándose en ese hallazgo, publicó en 1976 las primeras series clínicas con resultados favorables en arritmias ventriculares y supraventriculares. La molécula, por cierto, había nacido años antes como un intento fallido de vasodilatador coronario en los laboratorios Labaz de Bélgica.

Referencias

1. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., NIH). Amiodarona.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Prospecto: Amiodarona Accord 30 mg/ml. CIMA.
3. Asociación Española de Pediatría (AEPed). Amiodarona. Pediamécum.
4. Florek JB, Lucas A, Girzadas D. Amiodarone. StatPearls (NCBI/NIH).