Aminoguanidina

Qué es la aminoguanidina

Desde el punto de vista químico, la aminoguanidina (hidrazinocarboximidamida) es una molécula pequeña, cristalina y soluble en agua que contiene un grupo hidrazina (-NH-NH₂) unido al núcleo guanidínico. Fue sintetizada por primera vez en la década de 1890, pero su relevancia médica no surgió hasta casi un siglo después, cuando el equipo de Michael Brownlee, en la Universidad Rockefeller de Nueva York, propuso en 1986 que este compuesto podía bloquear la glicosilación no enzimática de las proteínas. Aquel hallazgo abrió una línea de investigación que se prolongaría durante más de una década.

El término combina el prefijo amino- (del latín ammonia, referido al grupo -NH₂) con guanidina, compuesto nitrogenado descrito a mediados del siglo XIX a partir de la degradación del nucleótido guanina. La denominación pimagedina fue acuñada como nombre comercial por la empresa farmacéutica Alteon Inc. durante los ensayos clínicos de los años noventa.

Mecanismo de acción sobre la glicación avanzada

Cuando la concentración de glucosa en sangre se mantiene elevada durante períodos prolongados, las moléculas de este azúcar reaccionan de forma espontánea con los grupos amino libres de las proteínas tisulares. Esa reacción no enzimática (conocida como reacción de Maillard en el contexto alimentario, y como glicación en bioquímica clínica) genera primero compuestos de Amadori, relativamente reversibles, y después productos finales de glicación avanzada, que ya no lo son. Los AGE forman entrecruzamientos covalentes entre fibras de colágeno, endurecen las paredes vasculares y activan receptores proinflamatorios (RAGE) en el endotelio.

La aminoguanidina interviene en una fase intermedia del proceso. Su grupo hidrazina reacciona rápidamente con los compuestos α,β‑dicarbonílicos (metilglioxal, glioxal, 3‑desoxiglucosona) que se acumulan tras la degradación de los productos de Amadori. Al secuestrar esos intermediarios forma derivados de triazina estables e inertes, y corta la cascada antes de que se consoliden los entrecruzamientos irreversibles. Es un mecanismo que no elimina los AGE ya formados, sino que previene la aparición de otros nuevos.

Conviene señalar que la molécula no actúa exclusivamente sobre la glicación. También inhibe la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) y la diaminooxidasa (DAO), lo cual complica la interpretación de sus efectos farmacológicos, porque parte de los resultados observados en modelos experimentales podría deberse a la reducción de óxido nítrico y no solo al bloqueo de los AGE.

Ensayos clínicos y retirada del desarrollo

En 1987, la empresa Alteon Inc. adquirió la licencia de la propiedad intelectual sobre la inhibición de AGE desarrollada en la Universidad Rockefeller. Los estudios preclínicos en ratas diabéticas habían mostrado que la aminoguanidina reducía el daño renal, la rigidez arterial y la retinopatía experimental. A partir de esos datos, Alteon lanzó dos ensayos clínicos de fase III denominados ACTION (Aminoguanidine Clinical Trial In Overt Nephropathy): ACTION I para pacientes con diabetes tipo 1 y ACTION II para diabetes tipo 2, ambos con nefropatía diabética manifiesta.

Los resultados no acompañaron. En 1998, el comité externo de seguridad del ACTION II recomendó suspender el estudio por un exceso de efectos adversos en el grupo tratado: alteraciones hepáticas, cuadros similares a gripe y, en algunos pacientes, vasculitis asociada a anticuerpos ANCA y manifestaciones de tipo lúpico. ACTION I llegó a completarse, pero su variable principal (tiempo hasta la duplicación de la creatinina sérica) no alcanzó significación estadística. Solo se observó un enlentecimiento modesto en la caída del filtrado glomerular. Genentech, que colaboraba con Alteon en el desarrollo, rompió el acuerdo en febrero de 1999. La compañía anunció poco después que abandonaba la pimagedina como candidato terapéutico.

Diferenciación con otros compuestos relacionados

Guanidina. La guanidina es el compuesto matriz, un metabolito endógeno de la arginina sin actividad antiglicante relevante. La aminoguanidina añade un grupo hidrazina a esa estructura, y es precisamente ese grupo el responsable de la reactividad frente a los dicarbonilos.

Metformina. Pertenece también a la familia de las biguanidas (dos unidades guanidínicas unidas), pero su mecanismo es distinto: actúa sobre la producción hepática de glucosa y la sensibilidad periférica a la insulina, sin un efecto antiglicante directo demostrado en ensayos clínicos.

Guanetidina. Comparte la raíz etimológica, pero es un simpaticolítico periférico empleado históricamente para la hipertensión arterial grave. Su mecanismo (depleción de noradrenalina en las terminaciones nerviosas) no tiene relación con la glicación de proteínas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre aminoguanidina?

El nombre describe la estructura molecular: un grupo amino (-NH₂, del latín ammonia) unido a la guanidina, compuesto nitrogenado que fue aislado en 1861 por Adolf Strecker a partir de la guanina. La denominación alternativa, pimagedina, es un nombre comercial sin raíz etimológica clásica, adoptado por la farmacéutica Alteon durante el desarrollo clínico del compuesto en la década de 1990.

¿Es lo mismo aminoguanidina que pimagedina?

Sí. Pimagedina es la denominación común internacional (DCI) propuesta para la aminoguanidina cuando se consideró su uso farmacológico. Químicamente se trata de la misma molécula, aunque en la literatura de investigación es más frecuente encontrar el nombre aminoguanidina, y en las publicaciones de ensayos clínicos suele aparecer pimagedina.

¿Llegó a aprobarse como medicamento?

No. Los ensayos de fase III (ACTION I y ACTION II) no demostraron la eficacia suficiente y el perfil de seguridad resultó desfavorable. Alteon cesó el desarrollo hacia el año 2000 y no se reanudó posteriormente.

¿Qué son los productos finales de glicación avanzada (AGE)?

Son compuestos que se forman cuando las moléculas de glucosa u otros azúcares reductores se unen de manera irreversible a las proteínas del organismo. Ese proceso modifica la estructura y la función de proteínas como el colágeno, la hemoglobina glicosilada o las lipoproteínas, y contribuye al daño vascular, renal y neurológico observado en la diabetes mellitus de larga evolución. El interés de la aminoguanidina residía precisamente en frenar esa acumulación antes de que se consolidara.

Referencias

1. National Center for Biotechnology Information (NIH). PubChem Compound Summary: Aminoguanidine, CID 2146.
2. DrugBank Online. Pimagedine: Uses, Interactions, Mechanism of Action (DB05383).
3. Thornalley PJ. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts. Arch Biochem Biophys. 2003;419(1):31-40.
4. Sergi D et al. Advanced Glycation End Products and Risks for Chronic Diseases: Intervening Through Lifestyle Modification. Am J Lifestyle Med. 2019;15(5):538-547.