Metformina

Qué es la metformina

Químicamente, la metformina es una dimetilbiguanida: dos moléculas de guanidina unidas, con dos grupos metilo añadidos. Su origen no está en un laboratorio sino en una planta europea, la Galega officinalis (ruda cabruna), usada desde la Edad Media para aliviar la sed y la micción excesivas propias de la diabetes. De ella se aisló la guanidina y, más tarde, la galegina, sustancias con capacidad de reducir la glucemia pero demasiado tóxicas para su uso prolongado. Los químicos Emil Werner y James Bell sintetizaron la dimetilbiguanida en 1922, casi cuarenta años antes de que alguien la administrara a un paciente.

Ese paso lo dio el diabetólogo francés Jean Sterne, que en 1957 publicó los primeros ensayos con metformina en seres humanos y propuso el nombre comercial «Glucophage», literalmente «comedor de glucosa». Otras dos biguanidas de la misma familia, la fenformina y la buformina, se retiraron del mercado a comienzos de los años setenta por su elevado riesgo de acidosis láctica. La metformina sobrevivió a esa purga: su riesgo de acidosis láctica es entre diez y veinte veces menor, y ese margen de seguridad es, en buena medida, lo que explica su vigencia seis décadas después.

Un mecanismo de acción todavía no resuelto por completo

La metformina actúa sobre todo en el hígado, donde inhibe de forma leve el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Esa inhibición reduce la producción de ATP y desplaza el equilibrio celular hacia el AMP, lo que activa la enzima AMPK (proteína quinasa activada por AMP), una especie de sensor energético que, una vez encendido, frena la síntesis de glucosa nueva en el hepatocito. El resultado neto es una menor producción hepática de glucosa, que es la causa principal de la hiperglucemia en ayunas de quienes padecen diabetes tipo 2.

El efecto no se limita al hígado. En el intestino, donde el fármaco se acumula en concentraciones muy superiores a las plasmáticas, estimula la captación de glucosa y aumenta la secreción de GLP-1, una hormona intestinal que también contribuye al control glucémico. En el músculo mejora la sensibilidad a la insulina. Pese a que la molécula lleva utilizándose desde 1957, la vía exacta por la que consigue todos estos efectos (si actúa de forma directa sobre la AMPK o mediante mecanismos paralelos, como la inhibición de la fructosa-1,6-bisfosfatasa o de la adenilil ciclasa) sigue siendo objeto de investigación activa.

Preguntas frecuentes

¿A qué familia química pertenece exactamente la metformina?

A las biguanidas, moléculas formadas por dos unidades de guanidina. El sufijo «-formina» que comparte con la fenformina y la buformina es la terminación común que la Denominación Común Internacional reserva para este grupo de antidiabéticos, sin relación etimológica con el ácido fórmico.

¿Por qué no provoca hipoglucemia como otros antidiabéticos orales?

Porque no actúa estimulando al páncreas para que libere más insulina. Las sulfonilureas sí lo hacen, y por eso llevan asociado un riesgo de hipoglucemia que la metformina no tiene: esta reduce la glucosa que el hígado fabrica y mejora el aprovechamiento de la que ya circula, sin forzar una secreción adicional.

¿Por qué tardó tanto en llegar a Estados Unidos?

No hasta 1994. La metformina se aprobó en el Reino Unido en 1958 y en Canadá en 1972, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense no dio luz verde a Glucophage hasta el 29 de diciembre de 1994, casi cuarenta años después de los primeros ensayos de Sterne. La razón exacta de ese retraso no está del todo documentada, aunque coincidió con la sombra regulatoria que dejó la retirada de la fenformina.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Metformina.
2. StatPearls (NCBI/NIH). Metformin.
3. Bailey CJ. Diabetologia. Metformin: historical overview.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Diabetes mellitus de tipo 2.