Óxido nítrico sintetasa

Qué es la óxido nítrico sintetasa

Se trata de una enzima homodimérica, es decir, formada por dos subunidades idénticas unidas entre sí, catalogada con el número EC 1.14.13.39. Cada subunidad contiene dos dominios funcionales: uno oxigenasa, donde se produce la reacción química, y otro reductasa, encargado de aportar los electrones necesarios para que la reacción avance. Ambos dominios se conectan mediante una región de unión a calmodulina, una proteína que regula la actividad de la enzima según los niveles de calcio intracelular.

La reacción que cataliza convierte L-arginina, oxígeno molecular y NADPH en óxido nítrico y L-citrulina. Para completarla necesita varios cofactores además del sustrato: un grupo hemo, flavín adenín dinucleótido (FAD), flavín mononucleótido (FMN) y tetrahidrobiopterina, sin la cual la enzima pierde su estructura correcta y produce radicales superóxido en lugar de óxido nítrico.

Tres isoformas, tres comportamientos

Entre las tres, dos son constitutivas. La isoforma neuronal (nNOS o NOS1) se expresa sobre todo en el sistema nervioso central y periférico, donde interviene en la neurotransmisión. La isoforma endotelial (eNOS o NOS3) se localiza en las células que tapizan el interior de los vasos sanguíneos y mantiene el tono vascular en reposo. Ambas son constitutivas: están presentes de forma permanente y su actividad depende de que el calcio intracelular se una a la calmodulina, de modo que producen óxido nítrico en pulsos breves y en cantidades pequeñas, del orden de nanomoles.

La tercera isoforma, la inducible (iNOS o NOS2), funciona de una manera completamente distinta. No está presente de forma constante, sino que se sintetiza en respuesta a estímulos inflamatorios, como las citoquinas o los componentes bacterianos, sobre todo en macrófagos. Una vez expresada, su actividad no depende del calcio: la calmodulina permanece unida a la enzima de forma prácticamente permanente, lo que le permite producir óxido nítrico de manera sostenida y en concentraciones muy superiores a las de las isoformas constitutivas. Esa producción masiva forma parte de la respuesta del organismo frente a microorganismos y células tumorales.

Regulación y desacoplamiento

Cuando falta tetrahidrobiopterina o L-arginina, la enzima puede desacoplarse: en lugar de transferir electrones al sustrato para formar óxido nítrico, los cede al oxígeno molecular y genera anión superóxido, una especie reactiva que contribuye al daño oxidativo en lugar de a la señalización vascular. Este fenómeno se ha relacionado con la disfunción endotelial que acompaña a la diabetes, la hipertensión arterial y el tabaquismo, situaciones en las que la disponibilidad de tetrahidrobiopterina suele estar reducida.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo sintasa que sintetasa?

En la práctica, sí. Ambos términos se usan indistintamente en la bibliografía científica en español para referirse a esta misma enzima, aunque sintasa es la forma más extendida en las publicaciones internacionales.

¿Por qué la isoforma inducible produce tanto más óxido nítrico?

Porque su afinidad por la calmodulina es tan alta que la mantiene activada incluso con niveles de calcio intracelular muy bajos, propios del reposo celular. Las isoformas constitutivas, en cambio, necesitan un aumento puntual de calcio para activarse, lo que limita su producción a pulsos cortos.

¿Qué relación tiene esta enzima con la disfunción endotelial?

Cuando le faltan cofactores, sobre todo tetrahidrobiopterina, la enzima endotelial deja de producir óxido nítrico de forma eficiente y empieza a generar radicales libres. Ese cambio, conocido como desacoplamiento, es uno de los mecanismos implicados en la disfunción endotelial asociada a varias enfermedades cardiovasculares.

Referencias

1. Frontiers in Immunology (NCBI/NIH). Nitric oxide synthase: non canonical expression patterns.
2. Wikipedia. Endothelial NOS (NOS3).
3. Frontiers in Cellular Neuroscience (NCBI/NIH). Isoformas de la óxido nítrico sintasa y su distribución tisular.
4. Revista de Angiología (Elsevier). Óxido nítrico y óxido nítrico sintasa: puesta al día.