Adrenomieloneuropatía

Qué es la adrenomieloneuropatía

Dentro del espectro de la adrenoleucodistrofia ligada al X, la adrenomieloneuropatía representa el fenotipo más común en la edad adulta. Se trata de la enfermedad peroxisomal más prevalente en el ser humano. Frente a la forma cerebral infantil, que cursa con una desmielinización inflamatoria rápida y devastadora de la sustancia blanca encefálica, la adrenomieloneuropatía sigue un curso más lento y afecta de manera predominante a la médula espinal y a los nervios periféricos. No es rara. La incidencia conjunta de X-ALD se estima en torno a 1 de cada 17 000 nacidos.

El nombre compuesto procede de cuatro raíces: el latín ad- ("junto a") y ren ("riñón"), que designan la glándula suprarrenal; el griego μυελός (myelós, "médula"), que alude a la médula espinal; νεῦρον (neûron, "nervio"); y πάθος (páthos, "padecimiento"). Describe, por tanto, una enfermedad que daña simultáneamente la glándula suprarrenal, la médula espinal y los nervios periféricos. El término fue acuñado en 1977 por Michael Blaw y adoptado después por Hugo Moser y sus colaboradores en el Johns Hopkins Hospital, quienes durante las décadas de 1980 y 1990 delinearon los fenotipos de la X-ALD a partir de un registro que llegó a superar los 900 varones hemicigotos y 1 000 mujeres heterocigotas.

Mecanismo molecular y acumulación de ácidos grasos

Localizado en Xq28, el gen ABCD1 codifica una proteína transportadora de membrana del peroxisoma llamada ALDP. Su función es introducir los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML, con 24 o más átomos de carbono) en el interior de estos orgánulos para que sean degradados por betaoxidación. Cuando ALDP es defectuosa o está ausente, los AGCML no acceden al peroxisoma y se acumulan en el plasma, en la corteza suprarrenal y en el sistema nervioso.

En la adrenomieloneuropatía, el daño predominante recae sobre los tractos largos de la médula espinal y sobre los axones de los nervios periféricos. Se trata de una axonopatía distal que no depende tanto de la desmielinización inflamatoria característica de la forma cerebral, sino de un deterioro progresivo del propio axón, probablemente por estrés oxidativo y disfunción mitocondrial secundarios al exceso de AGCML. Eso explica la lentitud de la evolución clínica frente a la rapidez de la forma cerebral infantil.

Fenotipos según sexo y edad de aparición

Los primeros signos neurológicos en varones aparecen habitualmente entre los 20 y los 30 años: rigidez progresiva en las piernas, dificultad para correr, marcha inestable por ataxia sensitiva y alteraciones de los esfínteres. La insuficiencia suprarrenal puede preceder a la clínica neurológica en años o incluso en décadas, y a menudo pasa inadvertida porque cursa de forma latente, sin la hiperpigmentación cutánea que se observa en la enfermedad de Addison clásica.

Las mujeres portadoras desarrollan manifestaciones neurológicas con mayor frecuencia de lo que se creyó durante mucho tiempo. Más del 60 % de las heterocigotas acaba presentando algún grado de mielopatía, aunque el inicio suele retrasarse hasta la cuarta o quinta década y la insuficiencia suprarrenal es excepcional (menos del 1 %). La progresión en mujeres tiende a ser más benigna, pero puede causar discapacidad motora significativa.

Un dato relevante para el pronóstico: entre un 20 y un 40 % de los varones con adrenomieloneuropatía desarrollan a lo largo de su vida una afectación cerebral inflamatoria sobreañadida, lo que acelera el deterioro cognitivo y funcional. No se conoce bien qué factores determinan esta conversión, y no existe correlación directa entre la mutación concreta del gen ABCD1 y el fenotipo final. Miembros de una misma familia con la misma variante genética pueden presentar formas clínicas muy distintas.

Diferenciación con la forma cerebral infantil y con otras mielopatías

Conviene no confundir la adrenomieloneuropatía con la forma cerebral infantil de la X-ALD, a pesar de que ambas comparten la misma base genética. La forma cerebral debuta en niños de entre 4 y 10 años con deterioro cognitivo y conductual rápidamente progresivo, desmielinización masiva visible en resonancia magnética y un pronóstico infausto si no se interviene a tiempo. La adrenomieloneuropatía, en cambio, progresa a lo largo de décadas y la afectación cerebral inflamatoria, cuando aparece, lo hace de forma tardía y variable.

Frente a otras causas de paraparesia espástica del adulto (paraparesias espásticas hereditarias, esclerosis múltiple progresiva, mielopatía por déficit de vitamina B12), la pista para identificar la adrenomieloneuropatía es la elevación de los AGCML en plasma, una determinación analítica sencilla que con frecuencia no se solicita porque la enfermedad no se sospecha. Muchos pacientes reciben etiquetas erróneas durante años antes de que se reconozca la causa real.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra adrenomieloneuropatía?

Del latín ad- + ren (riñón, en referencia a la glándula suprarrenal) y del griego μυελός (myelós, "médula"), νεῦρον (neûron, "nervio") y πάθος (páthos, "padecimiento"). El término fue propuesto en 1977 por Michael Blaw para designar esta forma concreta de afectación combinada de glándula suprarrenal, médula espinal y nervios periféricos.

¿Es lo mismo adrenomieloneuropatía que adrenoleucodistrofia?

No exactamente. La adrenoleucodistrofia ligada al X es la enfermedad genética de base; la adrenomieloneuropatía es uno de sus fenotipos clínicos, el más frecuente en varones adultos. Otros fenotipos incluyen la forma cerebral infantil, la insuficiencia suprarrenal aislada y formas presintomáticas detectadas solo por cribado.

¿Las mujeres pueden padecer adrenomieloneuropatía?

Sí. Durante décadas se consideró que las portadoras eran asintomáticas, pero hoy se sabe que más del 60 % desarrollan algún grado de mielopatía, generalmente a partir de los 40 o 50 años. La insuficiencia suprarrenal, sin embargo, es muy infrecuente en mujeres.

¿Cómo se detecta la adrenomieloneuropatía?

La determinación de ácidos grasos de cadena muy larga en sangre es la prueba de cribado fundamental. Si los niveles están elevados, se confirma con el estudio genético del gen ABCD1. El problema es que muchos profesionales no sospechan la enfermedad ante una paraparesia espástica del adulto, lo que retrasa su reconocimiento una media de varios años según las series clínicas publicadas.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Adrenoleucodistrofia. MedlinePlus en español.
2. Orphanet. Adrenomieloneuropatía (ORPHA:139399).
3. Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD/NIH). Adrenomyeloneuropathy.
4. Steinberg SJ, Moser AB, Raymond GV. X-Linked Adrenoleukodystrophy. GeneReviews.