Adrenoleucodistrofia

Qué es la adrenoleucodistrofia

La adrenoleucodistrofia es un trastorno hereditario del metabolismo lipídico peroxisomal que cursa con destrucción progresiva de la sustancia blanca del sistema nervioso central y con insuficiencia suprarrenal. Se encuadra dentro del grupo de las leucodistrofias, aunque su mecanismo patogénico no es lisosomal sino peroxisomal, lo que la diferencia de otras entidades del mismo grupo como la leucodistrofia metacromática o la enfermedad de Krabbe.

El nombre fue acuñado en 1970 por Michael Blaw a partir de tres raíces: adreno-, del latín adrenalis (ad, "junto a"; ren, "riñón"), en alusión a las glándulas suprarrenales; leuco-, del griego λευκός (leukós, "blanco"), por la sustancia blanca cerebral; y distrofia, del griego δυσ- (dys-) y τροφή (trophḗ, "nutrición"), que denota desarrollo o mantenimiento defectuoso de un tejido. El término condensa así, en una sola palabra, los dos órganos diana de la enfermedad.

Antes de que Blaw propusiera esa denominación, la enfermedad había recibido nombres diversos. Ernst Siemerling y Hans Gerhard Creutzfeldt publicaron en 1923 el caso de un niño con desmielinización cerebral difusa e hiperpigmentación cutánea asociada a atrofia de la corteza suprarrenal, y durante décadas el cuadro se conoció como enfermedad de Siemerling-Creutzfeldt o complejo de Schilder-Addison. Existía, no obstante, un antecedente algo más antiguo: Haberfeld y Spieler habían descrito un cuadro clínicamente similar ya en 1910, pero sin documentar la afectación suprarrenal.

Mecanismo molecular y patogenia

El gen ABCD1 se localiza en la banda Xq28 y codifica una proteína de membrana peroxisomal perteneciente a la superfamilia de transportadores ABC (del inglés ATP-binding cassette). Esta proteína, denominada ALDP, forma un homodímero que introduce los AGCML ligados a coenzima A en la matriz del peroxisoma, donde se someten a beta-oxidación. Se han catalogado más de 2 700 variantes patogénicas del gen, distribuidas de forma heterogénea a lo largo de sus dominios funcionales.

Cuando ALDP falta o no funciona, los AGCML saturados (con 24 a 26 átomos de carbono) se acumulan en el plasma, en la corteza suprarrenal, en los testículos y en la sustancia blanca cerebral. La acumulación es condición necesaria pero no suficiente para explicar toda la patología: en el sistema nervioso central interviene además un componente inflamatorio, con infiltración perivascular de linfocitos y macrófagos cargados de lípidos, que resulta especialmente destructivo en la forma cerebral infantil. Ese componente inflamatorio no se observa, en cambio, en la variante medular del adulto.

Fenotipos clínicos principales

Forma cerebral infantil. Aparece habitualmente entre los 4 y los 10 años en varones previamente sanos. El deterioro cognitivo y conductual progresa con rapidez, y en pocos meses se añaden defectos visuales, pérdida auditiva, espasticidad y crisis epilépticas. Sin intervención, el curso lleva al estado vegetativo en un plazo de dos a cinco años. Es la presentación que describieron Siemerling y Creutzfeldt, y sigue siendo la forma más grave.

Adrenomieloneuropatía (AMN). Se manifiesta en varones adultos jóvenes, generalmente entre los 20 y los 40 años, con paraparesia espástica lentamente progresiva, trastornos esfinterianos y neuropatía periférica. Un 30-35 % de los pacientes con AMN desarrolla además afectación cerebral desmielinizante a lo largo de su vida.

Existe también un fenotipo de insuficiencia suprarrenal aislada, que puede ser la primera o la única manifestación de la enfermedad durante años, y un fenotipo asintomático detectable solo por la elevación bioquímica de los AGCML. Resulta llamativo que dentro de una misma familia portadora de la misma variante del gen ABCD1 puedan coexistir fenotipos distintos; la razón de esa variabilidad intrafamiliar no se conoce con precisión.

Las mujeres portadoras heterocigotas no desarrollan la forma cerebral, pero más del 50 % presentan mielopatía progresiva a partir de la cuarta década, un dato que durante mucho tiempo pasó desapercibido en la literatura clínica.

Epidemiología y cribado neonatal

La incidencia combinada (varones hemicigotos y mujeres portadoras) se sitúa en torno a 1 por cada 17 000 nacimientos, sin diferencias relevantes entre grupos étnicos. En varones aisladamente considerados, las cifras oscilan entre 1:14 700 y 1:20 000 según la serie consultada. No es, por tanto, la más infrecuente de las leucodistrofias; de hecho, la ALD es el trastorno peroxisomal hereditario más frecuente.

Varios países y numerosos estados de EE. UU. han incorporado la ALD a los programas de cribado neonatal mediante la cuantificación de lisofosfatidilcolina C26:0 en la gota de sangre del talón. El objetivo es identificar a los recién nacidos portadores de la mutación desde los primeros días de vida y establecer una vigilancia neuroradiológica periódica que permita detectar precozmente la conversión a forma cerebral, momento en el que las opciones son más favorables.

Hitos en la historia de la enfermedad

En 1963, Fanconi y colaboradores establecieron formalmente la herencia ligada al cromosoma X tras revisar nueve casos publicados, todos varones. Poco después, en la década de 1970, Powers y Schaumburg identificaron en la corteza suprarrenal inclusiones lipídicas características cuyo análisis reveló un exceso notable de AGCML, la anomalía bioquímica que define la enfermedad. Igarashi publicó la confirmación en 1976.

La historia más conocida por el público general es la de Augusto y Michaela Odone, padres de Lorenzo Odone, un niño diagnosticado en 1984 con la forma cerebral infantil. Los Odone impulsaron por su cuenta la investigación de una mezcla de ácido oleico y ácido erúcico (aceite de Lorenzo) capaz de reducir los niveles plasmáticos de AGCML, aunque su eficacia clínica sobre la desmielinización ya establecida resultó limitada. La historia se recogió en la película Lorenzo's Oil (1992). La identificación del gen ABCD1 llegó un año después, en 1993, gracias al trabajo de Mosser y colaboradores.

Diferenciación con entidades relacionadas

La confusión más frecuente se da con la enfermedad de Addison idiopática. Ambas cursan con insuficiencia suprarrenal primaria e hiperpigmentación cutánea, pero en la enfermedad de Addison el mecanismo habitual es autoinmunitario, sin afectación del sistema nervioso central ni elevación de AGCML. Todo varón joven con insuficiencia suprarrenal de causa no aclarada debería someterse a una determinación de AGCML para descartar ALD.

Frente a otras leucodistrofias, la clave diferenciadora es el compartimento subcelular afectado. La leucodistrofia metacromática y la leucodistrofia de células globoides son trastornos lisosomales, encuadrables dentro de las esfingolipidosis. La ALD, en cambio, es un defecto peroxisomal, y sus marcadores bioquímicos (AGCML elevados) son por completo distintos de los de aquellas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra adrenoleucodistrofia?

La acuñó Michael Blaw en 1970 combinando tres raíces. Adreno- procede del latín y alude a las glándulas suprarrenales. Leuco- viene del griego λευκός, "blanco", en referencia a la sustancia blanca cerebral. Distrofia, también del griego, significa literalmente "nutrición defectuosa". El término resume en tres componentes los dos tejidos que la enfermedad destruye y la naturaleza degenerativa del proceso.

¿Es lo mismo adrenoleucodistrofia que adrenomieloneuropatía?

No exactamente. La adrenomieloneuropatía (AMN) es uno de los fenotipos clínicos de la adrenoleucodistrofia. Los pacientes con AMN presentan afectación predominante de la médula espinal y los nervios periféricos, con un curso lento, mientras que la forma cerebral infantil cursa con desmielinización cerebral rápida y pronóstico mucho peor. Ambas se deben a mutaciones en el mismo gen, ABCD1.

¿La adrenoleucodistrofia afecta solo a varones?

Predomina en varones porque el gen ABCD1 se sitúa en el cromosoma X, y los varones tienen una sola copia. Las mujeres portadoras pueden, sin embargo, desarrollar mielopatía progresiva a partir de los 40 años; se calcula que esto ocurre en más de la mitad de las portadoras. Lo que no se ha descrito en mujeres es la forma cerebral infantil.

¿Se puede detectar la adrenoleucodistrofia en recién nacidos?

Sí. Varios programas de cribado neonatal incluyen ya la ALD mediante la medición de lisofosfatidilcolina C26:0 en la prueba del talón. La detección precoz permite vigilar al niño con resonancia magnética periódica y actuar antes de que aparezcan los primeros signos de desmielinización cerebral, que es el momento en que la intervención resulta más eficaz.

¿Qué relación tiene con el aceite de Lorenzo?

El aceite de Lorenzo es una mezcla de trioleato y trierucato de glicerol desarrollada a raíz del caso de Lorenzo Odone, diagnosticado en 1984. Reduce los niveles plasmáticos de AGCML, pero los estudios posteriores no demostraron que frenase la desmielinización cerebral ya establecida. Su papel actual se limita a ciertos contextos de investigación y seguimiento, no constituye un abordaje estándar de la enfermedad.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Adrenoleucodistrofia. MedlinePlus en español.
2. Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD/NIH). Adrenoleukodystrophy.
3. Orphanet. Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
4. Administración de Recursos y Servicios de Salud (HRSA). Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Cribado neonatal.