Enfermedad de Krabbe

Qué es la enfermedad de Krabbe

Pertenece al grupo de las leucodistrofias, enfermedades genéticas que afectan de forma preferente a la sustancia blanca cerebral, y dentro de ellas se clasifica como una enfermedad de depósito lisosomal. La deficiencia de galactocerebrosidasa impide la degradación normal de dos galactolípidos: la galactosilceramida (componente de la mielina madura) y la psicosina (galactosilesfingosina), un compuesto citotóxico que se acumula en los oligodendrocitos del sistema nervioso central y en las células de Schwann del periférico.

El epónimo proviene de Knud Haraldsen Krabbe (1885-1961), neurólogo danés que trabajó en el Rigshospitalet de Copenhague. En 1916, Krabbe publicó la descripción de cinco niños daneses con una encefalopatía rápidamente progresiva cuya autopsia reveló una esclerosis difusa de la sustancia blanca con presencia de células multinucleadas de aspecto peculiar. Aquellas células, que Krabbe llamó «globoides» por su forma esférica, resultaron ser macrófagos cargados de galactocerebrósido no degradado y constituyen el sello histológico que da nombre alternativo a la enfermedad.

Mecanismo de la desmielinización

Durante mucho tiempo se asumió que la desmielinización obedecía simplemente a la acumulación de galactosilceramida. Hoy se sabe que el agente tóxico principal es la psicosina. Al no poder ser hidrolizada por la galactocerebrosidasa deficiente, la psicosina se acumula en las membranas de los oligodendrocitos y de las células de Schwann e induce su muerte por apoptosis. La pérdida de estas células productoras de mielina desencadena una desmielinización difusa, tanto central como periférica, que se acompaña de una respuesta inflamatoria con activación microglial intensa.

Las células globoides que dan nombre a la leucodistrofia de células globoides son, en realidad, macrófagos multinucleados que han fagocitado restos de mielina rica en galactocerebrósido. Se concentran en las áreas de desmielinización activa y son visibles con tinciones convencionales de hematoxilina-eosina. Su presencia en una biopsia cerebral o en material de autopsia permite confirmar la enfermedad incluso antes de disponer de la prueba enzimática.

Formas según la edad de inicio

La forma del lactante es la más frecuente y representa entre el 85 y el 90 % de los casos en poblaciones europeas. Debuta entre los 2 y los 6 meses de vida, con irritabilidad progresiva, rigidez de extremidades, dificultades de alimentación y retraso o regresión del desarrollo psicomotor. La evolución, dividida clásicamente en tres fases (irritabilidad, hipertonía con deterioro y, por último, estado vegetativo), es rápida: la mayoría de los niños no sobrevive más allá de los 2 o 3 años.

Existen formas de inicio tardío (infantil tardía, juvenil y del adulto) vinculadas a mutaciones que conservan una actividad enzimática residual. En ellas la progresión es más lenta y variable: algunos pacientes adultos alcanzan la sexta década con debilidad distal predominante y neuropatía periférica como manifestación principal, sin el devastador cuadro motor y cognitivo de la forma del lactante. La heterogeneidad genética (se han descrito más de 200 mutaciones en el gen GALC) explica en parte ese espectro clínico tan amplio.

Diferenciación con otras leucodistrofias

Dentro de las leucodistrofias, la enfermedad de Krabbe se distingue de la leucodistrofia metacromática (déficit de arilsulfatasa A) y de la adrenoleucodistrofia (ligada al cromosoma X, con acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga) por la enzima deficiente, el patrón de herencia, la edad de inicio y las lesiones histológicas. Las tres comparten la destrucción de la sustancia blanca, pero cada una obedece a un defecto metabólico específico que la hace identificable en el laboratorio.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre de enfermedad de Krabbe?

De Knud Haraldsen Krabbe, neurólogo danés que en 1916 describió cinco casos infantiles con esclerosis difusa de la sustancia blanca y unas células multinucleadas peculiares. Krabbe trabajó la mayor parte de su carrera en el Rigshospitalet de Copenhague y dedicó gran parte de sus investigaciones a las enfermedades desmielinizantes de la infancia.

¿Por qué se llama también leucodistrofia de células globoides?

Por las células globoides, macrófagos multinucleados de forma esférica que se acumulan en las zonas de desmielinización activa. Son el hallazgo histológico más característico de la enfermedad y le dan su nombre descriptivo alternativo.

¿Es lo mismo que la leucodistrofia metacromática?

No. Comparten el hecho de ser leucodistrofias de herencia autosómica recesiva y de cursar con desmielinización, pero obedecen a deficiencias enzimáticas distintas: galactocerebrosidasa en Krabbe, arilsulfatasa A en la metacromática. Las dos tienen un gen responsable diferente y la edad de presentación no coincide necesariamente.

¿Existe alguna posibilidad de detección precoz?

Sí. Varios estados de Estados Unidos y algunos países europeos han incorporado la medición de la actividad de galactocerebrosidasa en los programas de cribado neonatal. Detectar la deficiencia antes de que aparezcan los primeros signos neurológicos abre una ventana temporal para valorar opciones como el trasplante de progenitores hematopoyéticos, que solo ha demostrado beneficio cuando se realiza en fase presintomática.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Enfermedad de Krabbe. MedlinePlus.
2. Orphanet. Enfermedad de Krabbe (ORPHA:487).
3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Leucodistrofia.
4. National Organization for Rare Disorders (NORD). Enfermedad de Krabbe.