Leucodistrofia

Qué es la leucodistrofia

El término "leucodistrofia" agrupa a un conjunto de enfermedades hereditarias cuyo rasgo común es la afectación primaria de la sustancia blanca del encéfalo y, en muchos casos, también de la médula espinal y los nervios periféricos. Lo que une a entidades clínicamente muy distintas es que todas ellas alteran de algún modo la mielina —la vaina aislante que recubre los axones y permite la conducción rápida de los impulsos nerviosos— o las células gliales responsables de producirla y mantenerla.

La palabra procede de tres raíces griegas: λευκός (leukós), "blanco"; δυσ- (dys-), prefijo que indica alteración o defecto; y τροφή (trophé), "nutrición". Literalmente: "nutrición defectuosa de lo blanco", en alusión a la sustancia blanca cerebral, que debe su color al alto contenido lipídico de la mielina. El concepto de leucodistrofia se consolidó en la neuropatología de mediados del siglo XX, cuando se empezó a distinguir entre las enfermedades desmielinizantes adquiridas (como la esclerosis múltiple) y las de base genética que afectaban a la mielina desde su formación.

Por qué la sustancia blanca y no la gris

El cerebro contiene dos tipos principales de tejido. La sustancia gris alberga los cuerpos celulares de las neuronas —donde se procesan las señales—, mientras que la sustancia blanca está compuesta fundamentalmente por haces de axones mielinizados que conectan unas regiones con otras, algo así como el cableado del sistema nervioso. La mielina que envuelve esos axones está producida por los oligodendrocitos en el sistema nervioso central y por las células de Schwann en el periférico. Una leucodistrofia altera algún paso de la compleja cadena que va desde la síntesis de los lípidos y las proteínas de la mielina hasta su reciclaje y mantenimiento a lo largo de la vida.

El resultado, sea cual sea la causa molecular concreta, es que la mielina se forma mal, se destruye prematuramente o no se renueva de modo adecuado. Sin una vaina intacta, la conducción nerviosa se enlentece o se interrumpe. Como la sustancia blanca conecta prácticamente todas las funciones del encéfalo —motoras, sensitivas, cognitivas—, su deterioro puede manifestarse con una combinación variable de problemas de movimiento, pérdida de habilidades adquiridas, alteraciones cognitivas y, en las formas más graves, un deterioro neurológico progresivo.

Clasificación de las leucodistrofias

La clasificación histórica se basaba en el tipo de sustancia acumulada y en el defecto enzimático subyacente. Así se distinguían las esfingolipidosis que afectan a la mielina (como la leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Krabbe), las enfermedades peroxisomales (como la adrenoleucodistrofia) y un grupo más misceláneo que incluía la enfermedad de Canavan o la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, entre otras.

En las últimas décadas, el avance de la genética molecular y de la neuroimagen ha propiciado una clasificación más funcional, basada en la célula o estructura primariamente afectada. En esta línea, se han propuesto categorías como las mielinopatías (defecto primario del oligodendrocito o de la propia mielina), las astrociticopatías (alteración primaria del astrocito), las leucoaxonopatías (daño axonal como fenómeno principal) y las microgliopatías (disfunción de la microglía). El esquema no siempre es nítido —algunas leucodistrofias encajan mal en una sola categoría—, pero ha resultado útil para orientar tanto la investigación como la búsqueda genética en pacientes sin diagnóstico definido.

En la resonancia magnética, el patrón de afectación de la sustancia blanca ayuda a orientar el tipo de leucodistrofia: algunas producen una desmielinización difusa y simétrica, otras muestran una hipomielinización (déficit de mielina desde el inicio, sin destrucción activa), y unas pocas presentan un patrón vacuolizante o quístico.

Diferenciación con otros trastornos de la sustancia blanca

Leucodistrofia frente a enfermedad desmielinizante adquirida. La distinción fundamental es el origen: las leucodistrofias son hereditarias y se deben a un defecto genético en el metabolismo o la estructura de la mielina, mientras que las enfermedades desmielinizantes adquiridas —como la esclerosis múltiple— tienen un mecanismo autoinmune o inflamatorio que destruye una mielina inicialmente normal. En la práctica, la resonancia magnética puede plantear la duda, porque ambos grupos producen anomalías de señal en la sustancia blanca; la distribución, la simetría y el contexto clínico suelen permitir la diferenciación.

Leucodistrofia frente a leucoencefalopatía. "Leucoencefalopatía" es un término más amplio que designa cualquier alteración de la sustancia blanca encefálica, sea genética, vascular, tóxica o infecciosa. Toda leucodistrofia es una leucoencefalopatía, pero no a la inversa: una leucoencefalopatía isquémica del anciano, por ejemplo, no es una leucodistrofia.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra leucodistrofia?

Del griego λευκός (leukós), "blanco", δυσ- (dys-), "alteración", y τροφή (trophé), "nutrición". Describe una nutrición o mantenimiento defectuoso de la sustancia blanca, que es la zona del cerebro rica en mielina. El término se asentó a mediados del siglo XX para separar las enfermedades hereditarias de la mielina de las adquiridas.

¿Cuántos tipos de leucodistrofia existen?

Más de cincuenta. Las más conocidas son la leucodistrofia metacromática (por déficit de arilsulfatasa A), la enfermedad de Krabbe (por déficit de galactosilceramidasa), la adrenoleucodistrofia ligada al X (por acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga) y la enfermedad de Canavan (por déficit de aspartoacilasa). Pero la lista se ha ampliado considerablemente con los avances en genómica.

¿Es lo mismo leucodistrofia que esclerosis múltiple?

No. Ambas afectan a la mielina, pero la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune adquirida que destruye mielina previamente normal, mientras que las leucodistrofias son de origen genético y el defecto afecta a la producción, estructura o metabolismo de la mielina desde el nacimiento o la infancia. En la resonancia pueden coexistir anomalías de la sustancia blanca en ambos casos, pero su distribución y evolución difieren.

¿Las leucodistrofias se dan solo en niños?

La mayoría debutan en la infancia, pero no todas. La forma adulta de la leucodistrofia metacromática puede comenzar después de los 16 años, y la adrenomieloneuropatía —variante adulta de la adrenoleucodistrofia— aparece en la tercera o cuarta década. Algunas formas muy raras de leucodistrofia autosómica dominante no se manifiestan hasta los 40 o 50 años.

¿Existe relación entre las leucodistrofias y las enfermedades lisosomales?

Varias leucodistrofias son, de hecho, enfermedades de depósito lisosomal: la leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Krabbe se deben a defectos en enzimas lisosomales que degradan componentes de la mielina. Pero no todas las leucodistrofias son lisosomales: la adrenoleucodistrofia es peroxisomal, y la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se debe a un defecto en una proteína estructural de la mielina.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Leucodistrofias. MedlinePlus en español.
2. Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS/NIH). Leucodistrofia.
3. National Organization for Rare Disorders (NORD). Leucodistrofia.
4. Orphanet. Leucodistrofia.