Activina

Qué es la activina

La activina es una proteína señalizadora secretada formada por dos subunidades β unidas por un puente disulfuro. Pertenece a la superfamilia del TGF-β, un conjunto de más de treinta factores que comparten una arquitectura estructural común y que regulan procesos tan distintos como la diferenciación celular, la formación de patrones embrionarios o la respuesta inflamatoria. Su función mejor descrita es la de estimular la biosíntesis y la liberación de la FSH en la adenohipófisis, pero actúa en muchos otros tejidos, donde se comporta a la vez como hormona, como factor de crecimiento y como citocina.

Etimológicamente, "activina" es un neologismo formado a partir del latín activus, derivado de actus (acción), con el sufijo -ina, característico de proteínas y compuestos biológicos. El nombre fue acuñado deliberadamente en 1986 por contraste con el de la inhibina: dos sustancias químicamente muy parecidas, pero con efectos opuestos sobre la misma hormona hipofisaria. Aquel verano, dos grupos independientes publicaron en el mismo volumen de Nature sendos artículos describiendo la nueva molécula, partiendo ambos de líquido folicular porcino y llegando por caminos distintos a la misma proteína.

Estructura: un dímero de subunidades beta

Cada molécula de activina está compuesta por dos subunidades β. En mamíferos se han identificado cinco variantes de esta subunidad, denominadas βA, βB, βC, βD y βE, codificadas por genes distintos. Las combinaciones biológicamente más relevantes en humanos son tres: la activina A (homodímero βA-βA), la activina B (homodímero βB-βB) y la activina AB (heterodímero βA-βB). La activina A es la forma con mayor relevancia fisiológica documentada y la más estudiada. Las isoformas βC y βE se expresan sobre todo en el hígado, con funciones aún en investigación.

Las subunidades β de la activina son las mismas que componen una de las dos cadenas de la inhibina, que añade además una subunidad α distinta para formar el heterodímero. Esta arquitectura compartida explica por qué ambas proteínas compiten por los mismos receptores y por qué su efecto neto sobre la FSH depende en gran medida del cociente entre una y otra en la sangre y en los tejidos diana.

Cómo señaliza la activina

La señal de la activina llega al interior de la célula a través de un complejo de receptores de membrana con actividad serina-treonina cinasa. Primero se une al receptor de tipo II (ACVR2A o ACVR2B), que recluta y fosforila al receptor de tipo I (ALK4, también conocido como ACVR1B). Este, a su vez, fosforila a las proteínas SMAD2 y SMAD3 del citoplasma. Las SMAD activadas se asocian con SMAD4 y el complejo se traslada al núcleo, donde regula la transcripción de los genes diana.

Esta cascada SMAD es la vía clásica del TGF-β y la comparten otros miembros de la familia. La especificidad de la respuesta depende del tipo celular, del repertorio de receptores expresados y de los modificadores presentes en el medio. Existen, además, vías no canónicas (MAPK, PI3K-AKT) por las que la activina influye sobre la proliferación y la supervivencia celular en contextos concretos.

Funciones biológicas más allá del eje hipófiso-gonadal

El papel histórico de la activina es la regulación positiva de la FSH. En el ovario y en el testículo participa además en el desarrollo folicular, en la maduración del ovocito y en la función de las células de la granulosa y de la gonadotropina. Pero su radio de acción es mucho más amplio.

Durante el desarrollo embrionario, la activina interviene en la inducción del mesodermo, una de las primeras decisiones de diferenciación que distinguen las tres capas germinativas. En la médula ósea favorece la eritropoyesis, motivo por el que en sus primeras descripciones se la identificó también como factor de diferenciación eritroide. Modula la respuesta inmunitaria, contribuye a la cicatrización cutánea y participa en la morfogénesis ramificada de órganos como el riñón y la próstata. Su expresión está aumentada en numerosos procesos inflamatorios crónicos y en algunos tumores, donde puede actuar como factor pro o antitumoral según el contexto.

En la placenta humana se sintetiza en cantidades crecientes a lo largo del embarazo, y sus concentraciones plasmáticas se elevan al final de la gestación, una pista del papel que cumple en la regulación del trabajo de parto y en la fisiología placentaria.

Folistatina, el freno natural de la activina

La actividad de la activina está modulada por una proteína de unión específica, la folistatina. La folistatina se une a la activina con afinidad muy alta y le impide acceder a sus receptores: un mecanismo de neutralización extracelular eficiente, que el organismo emplea para limitar la señal cuando ya no es necesaria. El equilibrio entre activina libre y activina secuestrada por folistatina condiciona la magnitud real de la respuesta biológica. Junto con la inhibina, que compite por los mismos receptores pero los bloquea en lugar de activarlos, la folistatina configura el sistema regulador fino que ajusta la potencia de la señal de la activina en cada tejido.

Diferenciación con la inhibina y otras proteínas relacionadas

La activina comparte la familia con varias proteínas con las que se la confunde a menudo. La distinción es funcional y estructural a la vez.

Inhibina. Heterodímero de una subunidad α y una subunidad β. Suprime la secreción de FSH y antagoniza buena parte de los efectos extra-reproductivos de la activina. Comparte una de las dos subunidades con la activina, lo que explica las similitudes inmunológicas pero no su efecto opuesto.

Folistatina. Proteína estructuralmente independiente del TGF-β. No es un receptor ni un señalizador: actúa como secuestrador extracelular de la activina, neutralizando su actividad biológica.

Hormona antimülleriana. Otro miembro de la superfamilia del TGF-β, con funciones específicas en la regresión de los conductos de Müller durante el desarrollo fetal masculino y en la valoración de la reserva folicular en la mujer adulta. Comparte familia, no función. Tiene su propia entrada en este diccionario: hormona antimülleriana.

Proteínas morfogénicas óseas (BMP) y factores de crecimiento y diferenciación (GDF). Otros subgrupos de la misma superfamilia, con dianas y vías de señalización parcialmente distintas, especializados en formación ósea, regulación del crecimiento muscular y otras funciones del desarrollo.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra activina?

El nombre se acuñó en 1986, en los dos artículos de Nature que describieron por primera vez la molécula, para subrayar su efecto opuesto al de la inhibina, descrita pocos años antes. La raíz proviene del latín activus, derivado de actus (acción), y se completa con el sufijo -ina, habitual en los nombres de proteínas. Literalmente, la sustancia que activa.

¿Es lo mismo activina que inhibina?

No. Aunque comparten una de las dos subunidades y se descubrieron casi a la vez, su efecto sobre la FSH es opuesto: la activina estimula su producción y la inhibina la suprime. Estructuralmente, la inhibina añade una subunidad α que la activina no tiene; funcionalmente, ambas compiten por los mismos receptores en la adenohipófisis, y el resultado neto sobre la FSH depende del equilibrio entre ellas.

¿Qué tipos de activina existen?

Las formas con actividad biológica bien documentada en humanos son tres: la activina A (homodímero βA-βA), la activina B (homodímero βB-βB) y la activina AB (heterodímero βA-βB). Existen además las subunidades βC, βD y βE, que dan origen a otras isoformas cuya relevancia fisiológica se estudia sobre todo en hígado y tejido adiposo. La activina A es la forma más estudiada y la de mayor importancia conocida en la fisiología humana.

¿Qué órganos producen activina?

No tiene una glándula exclusiva. Se produce en el ovario (células de la granulosa), en el testículo (células de Sertoli), en la propia adenohipófisis, en la placenta durante el embarazo, en la médula ósea, en macrófagos y en muchos otros tipos celulares.

¿Solo regula la FSH?

No. La regulación de la FSH fue la primera función descrita y la que le dio nombre, pero hoy se sabe que la activina interviene en la inducción del mesodermo durante el desarrollo embrionario, en la eritropoyesis, en la cicatrización cutánea, en la respuesta inmunitaria y en la morfogénesis de varios órganos. En conjunto, se comporta a la vez como hormona, factor de crecimiento y citocina, según el tejido y el contexto.

Referencias

1. Namwanje M, Brown CW. Activins and Inhibins: Roles in Development, Physiology, and Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2016.
2. Bloise E, Ciarmela P, Dela Cruz C, et al. Activin A in Mammalian Physiology. Physiological Reviews, 2019.
3. Wijayarathna R, de Kretser DM. Activins in Reproductive Biology and Beyond. Human Reproduction Update, 2016.
4. Ling N, Ying SY, Ueno N, et al. Pituitary FSH is released by a heterodimer of the β-subunits from the two forms of inhibin. Nature, 1986.