Voretigene neparvovec

Qué es el voretigene neparvovec

Las mutaciones en el gen RPE65 provocan formas graves de distrofia retiniana hereditaria, entre ellas la amaurosis congénita de Leber tipo 2 y algunas formas de retinosis pigmentaria. Los niños afectados suelen presentar una pérdida visual acusada desde los primeros meses de vida, con mala visión nocturna como signo inicial, y la enfermedad progresa hasta una ceguera completa o casi completa.

La proteína RPE65, de 65 kilodaltons, es una isomerasa del todo-trans-retinilo que participa en el ciclo visual. Convierte el todo-trans-retinol en 11-cis-retinol, precursor del cromóforo 11-cis-retinal. Sin esa conversión, los fotorreceptores (tanto conos como bastones) no pueden regenerar el pigmento visual tras cada ciclo de fotoactivación, y el proceso se detiene. A medio y largo plazo, la acumulación de precursores tóxicos y la falta de señal trófica aceleran la muerte de los fotorreceptores.

Cómo actúa el vector AAV2 en la retina

El voretigene neparvovec utiliza como vehículo un virus adenoasociado de serotipo 2 al que se le ha eliminado la capacidad de replicarse y se le ha insertado el ADN complementario del gen RPE65 humano. La administración se realiza mediante inyección subretiniana (un procedimiento quirúrgico que deposita el vector directamente entre la retina neurosensorial y el epitelio pigmentario) en cada ojo, con un intervalo mínimo de seis días entre ambas intervenciones.

Una vez que el vector infecta las células del epitelio pigmentario retiniano, estas comienzan a producir la proteína RPE65 funcional. No se integra en el genoma del huésped: el ADN terapéutico permanece como un episoma en el núcleo celular, lo que reduce el riesgo de mutagénesis insercional. La expresión del transgén se ha documentado durante al menos cuatro años en los ensayos clínicos de seguimiento.

Hay un matiz que conviene tener presente: el voretigene neparvovec no regenera los fotorreceptores que ya se hayan perdido. Su eficacia depende de que existan suficientes células retinianas viables en el momento de la administración, y por eso la evaluación oftalmológica previa (que incluye retinografía, tomografía de coherencia óptica y campo visual) es un requisito previo a la intervención.

Preguntas frecuentes

¿Cura la ceguera por mutación RPE65?

No la cura en sentido estricto. Lo que consigue es restaurar parcialmente el ciclo visual en las áreas de retina donde persisten células del epitelio pigmentario y fotorreceptores funcionales. Los pacientes tratados mejoran la capacidad de orientarse y desplazarse con poca luz (medida mediante pruebas de movilidad en laberintos con distintos niveles de iluminación), y muchos recuperan una agudeza visual que les permite realizar actividades que antes no podían.

¿Por qué un virus como vehículo terapéutico?

Los virus adenoasociados tienen una eficiencia natural para introducir material genético en las células sin causar enfermedad en humanos. Son vectores bien tolerados porque carecen de los genes necesarios para replicarse y provocan una respuesta inmunitaria moderada. El serotipo 2 tiene tropismo por las células del epitelio pigmentario retiniano, lo que lo convierte en un vehículo adecuado para esta indicación concreta. No es el único serotipo en investigación: otros AAV se están ensayando para distrofias retinianas con dianas genéticas distintas.

¿A qué edad puede administrarse?

Desde los 12 meses. La autorización incluye tanto a población pediátrica como adulta, siempre que se confirme la mutación bialélica en RPE65 mediante estudio genético y se verifique que la retina conserva células viables suficientes. El momento óptimo para intervenir es antes de que la degeneración retiniana haya avanzado demasiado, lo que ha impulsado la importancia del estudio genético precoz en niños con sospecha de distrofia retiniana.

Referencias

1. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Luxturna (voretigene neparvovec): ficha técnica del EPAR.
2. EyeWiki (American Academy of Ophthalmology). Voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna).
3. MedlinePlus (NIH). Amaurosis congénita de Leber.
4. Genotipia. La FDA aprueba una terapia génica para tratar a pacientes con una forma rara de pérdida de visión hereditaria.