Terapia génica

Qué es la terapia génica

El nombre une terapia (del griego therapeía) con génica, derivado de gen, término acuñado en 1909 por el botánico danés Wilhelm Johannsen. La idea de tratar una enfermedad sustituyendo el gen defectuoso por uno funcional se formuló ya en la década de 1970, pero tuvieron que pasar veinte años antes de que se probara en una persona. El 14 de septiembre de 1990, en los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, un equipo dirigido por William French Anderson trató a Ashanti DeSilva, una niña de cuatro años con una inmunodeficiencia combinada grave por déficit de adenosín desaminasa. Le extrajeron linfocitos, les introdujeron mediante un retrovirus una copia funcional del gen ausente y se los devolvieron. Ashanti mejoró, aunque necesitó infusiones periódicas durante años porque las células modificadas no se renovaban por sí solas.

El entusiasmo posterior a aquel primer éxito se truncó nueve años después. En 1999, Jesse Gelsinger, un joven de dieciocho años con un déficit hereditario de ornitina transcarbamilasa, murió a los cuatro días de recibir, en un ensayo de la Universidad de Pensilvania, una dosis alta de un vector derivado de adenovirus: desarrolló una reacción inmunitaria masiva que le provocó un fallo multiorgánico. El caso paralizó buena parte de la investigación en Estados Unidos y endureció la vigilancia regulatoria sobre los ensayos clínicos del campo.

Cómo se administra: vectores y vías

Introducir ese material no es tan simple como inyectarlo: necesita un vehículo, llamado vector. Los vectores virales son los más usados, precisamente porque los virus han evolucionado durante millones de años para introducir su propio material genético en células ajenas. El adenovirus, protagonista del caso Gelsinger, provoca una respuesta inmunitaria fuerte y hoy se emplea con más cautela. El virus adenoasociado (AAV) no causa enfermedad en el ser humano y desencadena una respuesta inmunitaria mucho más discreta, lo que lo convirtió en la plataforma dominante tras 1999, pese a que solo puede transportar fragmentos de ADN relativamente pequeños. Los retrovirus y lentivirus, por su parte, integran el gen terapéutico en el propio genoma de la célula, con la ventaja de un efecto duradero y el riesgo, ya observado en algún ensayo, de activar accidentalmente un gen relacionado con el cáncer.

Según dónde se administre el vector, la terapia se clasifica en ex vivo, cuando las células del paciente se extraen, se modifican en el laboratorio y se reinfunden (como en el caso de Ashanti DeSilva), o in vivo, cuando el vector se inyecta directamente en el organismo y actúa donde se necesita, sin pasar por un cultivo celular intermedio.

Somática o germinal, adición o edición

Un segundo eje clasifica la terapia génica por el tipo de célula al que llega el gen. La terapia somática modifica células del cuerpo que no se transmiten a la descendencia, y es la única que se aplica en la práctica clínica actual. La terapia germinal alteraría óvulos, espermatozoides o embriones tempranos, con cambios heredables por generaciones futuras; ningún país la autoriza como tratamiento médico.

Conviene no confundir la terapia génica clásica, que añade una copia sana de un gen sin tocar el defectuoso, con la edición genética mediante CRISPR-Cas9, que corrige o desactiva directamente la secuencia original. El sistema CRISPR se dio a conocer como herramienta de edición en 2012 y reactivó un campo que llevaba más de una década conteniendo el impulso inicial de los años noventa. La distinción no es solo técnica: editar un gen en su lugar exacto reduce el riesgo de que se inserte en un punto equivocado del genoma, el problema que había limitado a los vectores retrovirales clásicos.

De la niña burbuja a los primeros fármacos aprobados

La primera terapia génica con autorización comercial en Occidente fue alipogene tiparvovec, aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos en 2012 para un trastorno hereditario del metabolismo de las grasas. Tuvo una vida comercial breve: se retiró del mercado en 2017 tras tratar apenas a un puñado de pacientes, un fracaso más económico que científico. Le siguieron voretigene neparvovec, autorizada en 2017 para una forma hereditaria de ceguera infantil, y onasemnogene abeparvovec, en 2019, para la atrofia muscular espinal en bebés. Ninguna de las tres corrige el defecto genético en el óvulo o el espermatozoide de los pacientes tratados: actúan sobre células somáticas ya formadas, y sus efectos no pasan a la descendencia.

Preguntas frecuentes

¿En qué se diferencia la terapia génica de la edición genética con CRISPR?

La terapia génica clásica añade un gen nuevo sin retirar el defectuoso. La edición genética corrige o desactiva directamente la secuencia original en el lugar exacto del genoma donde se encuentra.

¿Quién fue la primera persona tratada con terapia génica?

Ashanti DeSilva, una niña estadounidense de cuatro años, el 14 de septiembre de 1990, por una inmunodeficiencia hereditaria. El tratamiento mejoró su estado, aunque no fue una cura definitiva.

¿Por qué se usan virus para administrar la terapia génica?

No es tan extraño como parece a primera vista. Un virus, despojado de su capacidad de causar enfermedad, conserva intacta su maquinaria natural para introducir material genético en una célula, la misma que emplearía para infectarla. Los investigadores aprovechan esa maquinaria y la reprograman con el gen terapéutico en lugar del genoma viral original.

¿Se permite modificar genéticamente óvulos o embriones humanos con fines terapéuticos?

No, ningún país autoriza la terapia génica germinal como tratamiento médico. Toda la terapia génica aprobada hasta la fecha es somática, y sus efectos no se heredan.

Referencias

1. MedlinePlus. Genoterapia.
2. Mayo Clinic. Terapia génica.
3. Revista Médica Clínica Las Condes (Elsevier). Avances en terapia génica en humanos.
4. El Diario. La revolución de la terapia génica.