DICCIONARIO MÉDICO
Síndrome IPEX
El síndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) es una inmunodeficiencia primaria monogénica causada por mutaciones en el gen FOXP3, situado en el brazo corto del cromosoma X. Afecta casi exclusivamente a varones, se manifiesta en las primeras semanas o meses de vida y, sin intervención, suele ser mortal antes de los dos años de edad. Se han descrito menos de 300 casos en la literatura médica. El síndrome IPEX es una enfermedad genética rara encuadrada dentro de las inmunodeficiencias primarias con autoinmunidad. Su nombre es un acrónimo del inglés: Immune dysregulation (inmunodesregulación), Polyendocrinopathy (poliendocrinopatía), Enteropathy (enteropatía), X-linked (ligada al cromosoma X). Cada elemento del acrónimo describe una de las manifestaciones cardinales de la enfermedad: un sistema inmunitario que pierde la capacidad de distinguir lo propio de lo ajeno, la afectación simultánea de varias glándulas endocrinas, una inflamación intestinal grave y un patrón de herencia vinculado al cromosoma X. Conviene detenerse en las raíces que componen el nombre clínico. "Poliendocrinopatía" combina el griego πολύς (polýs), "mucho" o "múltiple", con ἔνδον (éndon), "dentro", κρίνειν (krínein), "separar" o "segregar", y πάθος (páthos), "padecimiento": literalmente, enfermedad de múltiples glándulas de secreción interna. "Enteropatía" procede de ἔντερον (énteron), "intestino", y el mismo πάθος. La enfermedad fue delineada como entidad diferenciada a finales de la década de 1980, pero el gen responsable —FOXP3— no se identificó hasta 2001, cuando tres grupos independientes (Chatila, Bennett y Wildin) publicaron de forma casi simultánea el hallazgo de sus mutaciones en familias con el cuadro clínico clásico. La causa del síndrome IPEX es una mutación en el gen FOXP3 (Forkhead Box P3), localizado en la posición Xp11.23. Este gen codifica un factor de transcripción —la proteína FOXP3, también llamada escurfina— que resulta imprescindible para el desarrollo y la función de un subgrupo particular de células inmunitarias: los linfocitos T reguladores (Treg), identificables por los marcadores de superficie CD4⁺CD25⁺. En condiciones normales, los linfocitos Treg actúan como un freno interno del sistema inmunitario. Impiden que los linfocitos T ayudadores y los linfocitos T citotóxicos ataquen los tejidos del propio organismo, manteniendo lo que en inmunología se denomina autotolerancia. Cuando FOXP3 está mutado, los Treg no se diferencian correctamente o pierden su función supresora: el sistema inmunitario deja de reconocer lo propio como propio y se desencadena una cascada autoinmunitaria multiorgánica. El nombre "escurfina" procede del ratón scurfy, un modelo murino con una mutación espontánea en el homólogo de FOXP3 que presenta un fenotipo letal análogo al IPEX humano. El estudio de esos ratones, descrito por Brunkow y colaboradores en 2001, fue precisamente lo que condujo a la identificación del gen en humanos. La tríada clásica del síndrome IPEX incluye enteropatía autoinmune, endocrinopatía autoinmune y dermatitis. No todos los pacientes presentan las tres manifestaciones simultáneamente al debut, y la gravedad varía considerablemente de unas familias a otras, incluso con la misma mutación. La enteropatía suele ser la primera en aparecer y la más incapacitante. Se manifiesta como diarrea secretora intratable con malabsorción grave, pérdida de peso y retraso del crecimiento. Histológicamente, la mucosa intestinal muestra un infiltrado inflamatorio denso con atrofia vellositaria. La endocrinopatía más frecuente es la diabetes mellitus tipo 1 de inicio neonatal —mucho más precoz que la diabetes tipo 1 habitual—, seguida de tiroiditis autoinmune con hipotiroidismo. La afectación cutánea adopta con mayor frecuencia la forma de un eccema grave, aunque también se han documentado eritrodermia, lesiones psoriasiformes y pénfigo. Más allá de la tríada, numerosos pacientes desarrollan citopenias autoinmunes (anemia hemolítica, trombocitopenia), hepatitis, nefropatía, alopecia, artritis o enfermedad pulmonar intersticial. La presencia de niveles elevados de IgE y eosinofilia marcada es también un dato analítico característico. El síndrome IPEX sigue un patrón de herencia recesiva ligada al X. Dado que los varones poseen un solo cromosoma X, basta una copia mutada de FOXP3 para que la enfermedad se manifieste. Las mujeres portadoras (heterocigotas) no suelen presentar clínica porque su segundo cromosoma X, con la copia funcional del gen, compensa el defecto. Sin embargo, cada hijo varón de una mujer portadora tiene un 50 % de probabilidad de heredar la mutación y, por tanto, de desarrollar la enfermedad. La confirmación genética se realiza mediante secuenciación del gen FOXP3. Se han identificado más de 60 mutaciones patogénicas diferentes, distribuidas a lo largo de todo el gen, aunque las que afectan al dominio forkhead —responsable de la unión al ADN— tienden a asociarse con los fenotipos más graves. El síndrome IPEX no debe confundirse con los síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA) tipo 1 y tipo 2, que también cursan con afectación endocrina múltiple pero tienen bases genéticas distintas (mutaciones en el gen AIRE para el SPA tipo 1, predisposición poligénica asociada al HLA para el SPA tipo 2) y un inicio más tardío. Tampoco con el síndrome de Omenn ni con la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), aunque comparten con el IPEX la presentación neonatal y la desregulación inmunitaria: en la SCID predomina la susceptibilidad a infecciones por ausencia de linfocitos funcionales, mientras que en el IPEX el problema central es la autoinmunidad por fallo de la regulación inmunitaria, no la ausencia de células. IPEX corresponde a las iniciales en inglés de Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked. En español: inmunodesregulación, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X. Cada término describe un componente del cuadro clínico o su patrón de herencia. No. La mayoría de las enfermedades autoinmunes tienen un origen multifactorial (predisposición genética compleja más factores ambientales). El síndrome IPEX es una autoinmunidad monogénica: una sola mutación en FOXP3 basta para desencadenar el cuadro. Además, la autoinmunidad del IPEX es multiorgánica desde el nacimiento, mientras que las enfermedades autoinmunes habituales suelen afectar a un órgano o sistema preferente y debutan más tarde. En la práctica clínica, sí. Al ser una enfermedad recesiva ligada al X, los varones hemicigotos (con una sola copia del gen) manifiestan la enfermedad si esa copia está mutada. Las mujeres necesitarían dos copias mutadas para desarrollar el cuadro completo, lo cual es extremadamente infrecuente. Las mujeres portadoras pueden identificarse mediante estudio genético, lo que tiene implicaciones directas para el consejo genético familiar. El trasplante de células madre hematopoyéticas es, a día de hoy, la única opción con potencial curativo. El pronóstico depende en gran medida del estado clínico del paciente en el momento del trasplante: los niños trasplantados antes de que la enfermedad haya producido un daño orgánico extenso obtienen mejores resultados. La investigación en terapia génica —incluida la edición con CRISPR-Cas9 para insertar una copia funcional de FOXP3 en las propias células madre del paciente— se encuentra en fases preclínicas avanzadas. Si desea profundizar en conceptos asociados al síndrome IPEX, puede consultar las siguientes definiciones del Diccionario médico:Qué es el síndrome IPEX
El gen FOXP3 y los linfocitos T reguladores
Manifestaciones clínicas cardinales
Herencia ligada al cromosoma X
Diferenciación con otros síndromes autoinmunes poliglandulares
Preguntas frecuentes
¿Qué significa el acrónimo IPEX?
¿Es lo mismo el síndrome IPEX que una enfermedad autoinmune corriente?
¿Afecta solo a varones?
¿Existe curación para el síndrome IPEX?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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