Autotolerancia

Qué es la autotolerancia

En inmunología, la autotolerancia designa el estado fisiológico en el que los linfocitos T y B del organismo no desencadenan una respuesta destructiva contra los antígenos propios. El concepto nació ligado a la idea de que el sistema inmunitario necesita distinguir con fiabilidad lo propio de lo ajeno, un problema que Paul Ehrlich formuló a principios del siglo XX con el nombre de horror autotoxicus: la intuición de que el organismo posee algún mecanismo que le impide autolesionarse.

El término combina el prefijo griego αὐτός (autós, "uno mismo") con el latín tolerantia ("capacidad de soportar"). Fue la demostración experimental de Billingham, Brent y Medawar en 1953 la que convirtió la tolerancia inmunológica en un hecho demostrable y no solo en una conjetura. Sus trabajos con ratones neonatos probaron que la exposición temprana a antígenos extraños podía inducir tolerancia adquirida, y Frank Macfarlane Burnet integró esos hallazgos en su teoría de la selección clonal de 1957: cada linfocito porta un receptor único, y los clones que reconocen antígenos propios con alta afinidad deben ser eliminados. Burnet y Medawar recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1960.

Tolerancia central y tolerancia periférica

La autotolerancia se sostiene a través de dos niveles de control que operan en momentos y lugares distintos. El primero actúa durante la maduración de los linfocitos en los órganos linfoides primarios. En el timo, los precursores de linfocitos T que reconocen con demasiada afinidad las moléculas propias presentadas por las células epiteliales medulares son eliminados por apoptosis (un proceso conocido como selección negativa). Algo análogo ocurre con los linfocitos B inmaduros en la médula ósea: los que se unen con fuerza a antígenos presentes en su entorno son eliminados o sometidos a un reajuste de su receptor (la llamada edición del receptor).

Ese filtro no es perfecto. Un porcentaje pequeño de clones autorreactivos escapa a la circulación, y es aquí donde interviene el segundo nivel: la tolerancia periférica. Los mecanismos periféricos incluyen la anergia clonal (el linfocito reconoce su antígeno pero, al no recibir la señal coestimuladora adecuada, queda funcionalmente inactivo), la supresión activa por linfocitos T reguladores y, en último término, la muerte celular del clon autorreactivo. La proteína FOXP3 resulta indispensable para que los linfocitos T reguladores ejerzan su función supresora; las mutaciones en el gen que la codifica causan el síndrome IPEX, una enfermedad monogénica grave que ilustra con claridad qué ocurre cuando la autotolerancia periférica desaparece por completo.

Papel de la proteína AIRE en la selección tímica

Un aspecto que durante décadas resultó difícil de explicar es cómo el timo puede exponer a los linfocitos T en desarrollo a antígenos que normalmente solo se expresan en tejidos periféricos concretos (la insulina del páncreas, la tiroglobulina de la tiroides, la mielina del sistema nervioso central). La respuesta llegó con el descubrimiento del regulador autoinmune AIRE (autoimmune regulator), un factor de transcripción expresado en las células epiteliales medulares tímicas que fuerza la expresión ectópica de cientos de proteínas tisulares. Las mutaciones de AIRE causan la poliendocrinopatía autoinmune de tipo 1 (síndrome APECED), lo que demuestra que la presentación intratímica de autoantígenos periféricos no es un fenómeno accesorio, sino un paso necesario para la autotolerancia.

Consecuencias de la pérdida de autotolerancia

Cuando los mecanismos de tolerancia fallan, el sistema inmunitario genera autoanticuerpos o activa linfocitos T efectores contra tejidos sanos. Ese escenario subyace a más de ochenta enfermedades autoinmunes documentadas. La rotura puede producirse por defectos genéticos que afectan a los puntos de control (como las mutaciones de FOXP3 o AIRE), por mimetismo molecular entre un patógeno y un antígeno propio, o por la liberación masiva de autoantígenos tras un daño tisular que altera el contexto en el que el sistema inmunitario los encuentra habitualmente.

No basta con que existan clones autorreactivos para que aparezca enfermedad. Todos los individuos sanos portan linfocitos capaces de reconocer moléculas propias; lo que los mantiene bajo control es la redundancia de los mecanismos tolerogénicos. La autoinmunidad clínica requiere, casi siempre, la coincidencia de varios fallos simultáneos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término autotolerancia?

Combina el griego αὐτός (autós, "uno mismo") con el latín tolerantia, que en derecho romano significaba la capacidad de soportar o admitir algo. En inmunología, el uso se consolidó tras los experimentos de Medawar y Burnet en la década de 1950, y hoy designa la no agresión del sistema inmunitario frente a lo propio.

¿Es lo mismo autotolerancia que tolerancia inmunológica?

No exactamente. La tolerancia inmunológica es un concepto más amplio: se refiere a la falta de respuesta del sistema inmunitario frente a cualquier antígeno, sea propio o ajeno. La autotolerancia es la parte de ese fenómeno que concierne específicamente a los antígenos del propio organismo. Existe también tolerancia frente a antígenos ambientales inocuos (como los alimentarios), cuya pérdida se asocia a las alergias y no a la autoinmunidad.

¿Los individuos sanos tienen linfocitos autorreactivos?

Sí. La selección negativa en el timo y la médula ósea elimina la mayoría, pero no todos. Algunos clones potencialmente autorreactivos circulan en personas sanas sin causar daño porque los mecanismos de tolerancia periférica los mantienen inactivos o los suprimen. Solo cuando varios de esos controles fallan a la vez se desencadena una enfermedad autoinmune.

¿Puede restaurarse la autotolerancia una vez perdida?

Es una de las líneas de investigación más activas en inmunología clínica. Estrategias como la expansión de linfocitos T reguladores, la administración de péptidos tolerogénicos y el uso de células dendríticas con perfil tolerogénico buscan reinducir tolerancia específica frente a autoantígenos concretos, con el objetivo de evitar la inmunosupresión generalizada que hoy requieren muchos pacientes.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Enfermedades autoinmunes. MedlinePlus en español.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Componentes celulares del sistema inmunitario. Inmunología y trastornos alérgicos.
3. Berrueta L, Salmen S. La tolerancia inmunológica a 50 años del Premio Nobel en Medicina y Fisiología. Invest Clin. 2010;51(2).
4. Real Academia Española. Tolerancia. Diccionario de la lengua española.