Linfocito T regulador

Qué es un linfocito T regulador

Los linfocitos T reguladores constituyen entre el 5 y el 10 % de los linfocitos T CD4⁺ circulantes. Su función no es atacar patógenos ni destruir células infectadas —eso lo hacen los linfocitos T citotóxicos— ni coordinar la respuesta inmunitaria —tarea de los linfocitos T ayudadores—. El papel del Treg es exactamente el opuesto: frenar. Impedir que las respuestas inmunitarias se desborden, evitar que los linfocitos efectores ataquen tejidos sanos y garantizar que, una vez resuelta una infección, el sistema inmunitario retorne a su estado basal. Sin ese freno, el organismo se autodestruye.

El nombre "regulador" sustituyó a la denominación anterior de "supresor" (linfocito T supresor), un término que había caído en descrédito en los años ochenta del siglo XX porque los intentos de caracterizar molecularmente esas células habían fracasado y buena parte de la comunidad inmunológica dudaba de su existencia. Fue Shimon Sakaguchi quien, en 1995, resucitó el concepto al demostrar que una población de linfocitos T CD4⁺ que expresaba constitutivamente la cadena α del receptor de interleucina 2 (CD25) poseía una actividad supresora potente e indispensable para la autotolerancia. La adopción del término "regulador" en lugar de "supresor" reflejó la voluntad de distanciarse de la controversia previa.

Fenotipo y marcadores de superficie

El fenotipo canónico del linfocito Treg es CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺. CD4 indica que pertenece a la estirpe de linfocitos T cooperadores; CD25 (la cadena α del receptor de IL-2) se expresa de forma constitutiva y en niveles altos, a diferencia de los linfocitos T convencionales, que solo lo expresan transitoriamente cuando se activan. Y FOXP3 es el factor de transcripción que determina la identidad y la función reguladora de la célula: sin él, un linfocito CD4⁺CD25⁺ no es Treg.

En la práctica, FOXP3 no es del todo exclusivo de los Treg en humanos. Los linfocitos T convencionales pueden expresar FOXP3 de forma transitoria al activarse, sin adquirir por ello capacidad supresora estable. Esto ha obligado a combinar FOXP3 con otros marcadores (baja expresión de CD127, alto CD25, estado de metilación del promotor de FOXP3) para identificar con precisión a los verdaderos Treg en sangre periférica o en biopsias tisulares.

Origen tímico e inducción periférica

Los linfocitos Treg se generan por dos vías. La primera y más estudiada es la tímica: durante la maduración de los linfocitos T en el timo, algunos precursores CD4⁺ que reconocen antígenos propios con afinidad intermedia —ni tan baja como para ser ignorados, ni tan alta como para ser eliminados por selección negativa— reciben señales que inducen la expresión de FOXP3 y se diferencian en Treg naturales (nTreg o tTreg). Estas células salen del timo ya comprometidas con su función supresora y migran hacia los órganos linfoides secundarios y los tejidos periféricos.

La segunda vía es la inducción periférica. Linfocitos T CD4⁺ convencionales que ya han abandonado el timo pueden, en determinados contextos —exposición a TGF-β, contacto con antígenos en un ambiente tolerogénico, señalización por ácido retinoico en la mucosa intestinal—, activar la expresión de FOXP3 y convertirse en Treg inducidos (iTreg o pTreg). Estos iTreg son especialmente relevantes en la tolerancia oral a los antígenos alimentarios y en la regulación de la respuesta inmunitaria en las mucosas.

Mecanismos de supresión

Los Treg no emplean un solo mecanismo de supresión, sino varios que actúan de forma complementaria. Pueden inhibir a los linfocitos efectores por contacto directo célula-célula, mediante moléculas de superficie como CTLA-4, que compite con CD28 por la unión a los ligandos coestimuladores de las células presentadoras de antígeno. También secretan citocinas inhibidoras —IL-10, TGF-β, IL-35— que atenúan la activación y la proliferación de las células diana. Un tercer mecanismo, más indirecto, es la "privación metabólica": los Treg, al expresar constitutivamente CD25, consumen grandes cantidades de IL-2 del microambiente, reduciendo la disponibilidad de esta citocina para los linfocitos efectores que la necesitan para proliferar y sobrevivir.

A esos tres se añade la capacidad de los Treg de generar adenosina extracelular a través de las ectoenzimas CD39 y CD73, y de inducir apoptosis en los linfocitos efectores mediante la liberación de granzimas. El peso relativo de cada mecanismo varía según el tejido y el contexto inflamatorio.

Linfocitos Treg en la enfermedad

Cuando los Treg fallan, las consecuencias clínicas dependen del sentido del desequilibrio. Un déficit de Treg funcionales —como ocurre en el síndrome IPEX, causado por mutaciones en FOXP3— desemboca en autoinmunidad multiorgánica grave. En enfermedades autoinmunes más frecuentes (diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, artritis reumatoide), se ha documentado una reducción en el número o la capacidad supresora de los Treg, aunque el mecanismo es poligénico y multifactorial, muy distinto del fallo monogénico del IPEX.

En el extremo opuesto, un exceso de actividad Treg puede resultar perjudicial. Los tumores sólidos reclutan activamente linfocitos Treg hacia el microambiente tumoral, donde estos suprimen la respuesta inmunitaria antitumoral y facilitan la evasión del cáncer. La infiltración tumoral elevada de células FOXP3⁺ se ha asociado a peor pronóstico en diversos tipos de cáncer. Esta observación ha convertido a los Treg en una diana terapéutica doble: potenciarlos para controlar la autoinmunidad o el rechazo de trasplantes, y debilitarlos selectivamente para liberar la respuesta inmunitaria frente al tumor.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "regulador" y no "supresor"?

La denominación "linfocito T supresor" estuvo vigente en los años setenta y ochenta, pero cayó en descrédito cuando no se logró identificar molecularmente la población responsable y varios hallazgos previos resultaron ser artefactos experimentales. Sakaguchi adoptó el término "regulador" en la década de 1990 para remarcar que se trataba de una población distinta y bien caracterizada. El cambio de nombre reflejó también que la función de estas células no es solo suprimir, sino modular: ajustar la intensidad de la respuesta inmunitaria en función del contexto.

¿Es lo mismo un linfocito Treg que un linfocito T ayudador?

Ambos son linfocitos T CD4⁺, pero cumplen funciones opuestas. El linfocito T ayudador activa y amplifica las respuestas inmunitarias (producción de anticuerpos, reclutamiento de macrófagos, activación de citotóxicos). El Treg las frena. En condiciones normales, el equilibrio entre ayudadores y reguladores determina que la respuesta inmunitaria sea eficaz contra los patógenos sin dañar los tejidos propios.

¿Qué relación tienen los Treg con el Premio Nobel de 2025?

El Nobel de Fisiología o Medicina de 2025 fue concedido a Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmune periférica. Sakaguchi identificó los Treg como la población celular encargada de mantener esa tolerancia, y Brunkow y Ramsdell descubrieron que el gen FOXP3 era el determinante molecular de su identidad y función.

¿Pueden medirse los Treg en un análisis de sangre?

Sí, mediante citometría de flujo, una técnica que permite cuantificar células individuales según sus marcadores de superficie e intracelulares. El perfil típico es CD4⁺CD25⁺ᵃˡᵗᵒCD127⁻/ᵇᵃʲᵒFOXP3⁺. Es una determinación que se realiza en laboratorios especializados de inmunología, no en un hemograma convencional.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. FOXP3 gene. MedlinePlus Genetics.
2. British Society for Immunology. Células T reguladoras (Tregs).
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de célula T reguladora. Diccionario de cáncer del NCI.
4. Instituto Karolinska / Fundación Nobel. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025: press release.