Linfocito T regulador

Qué es un linfocito T regulador

Los linfocitos T reguladores constituyen entre el 5 y el 10 % de los linfocitos T CD4+ que circulan por la sangre. No atacan patógenos ni destruyen células infectadas, tareas que corresponden a los linfocitos T citotóxicos, y tampoco coordinan la respuesta como hacen los linfocitos T ayudadores. Su cometido es el contrario: poner freno. Evitan que la reacción defensiva se desborde, protegen los tejidos sanos de los linfocitos efectores y devuelven el sistema a su estado de reposo una vez superada la infección. Sin ese freno, el organismo acabaría atacándose a sí mismo.

El término "regulador" sustituyó a la antigua denominación de "supresor" (linfocito T supresor). Esa etiqueta había caído en descrédito en los años ochenta del siglo XX: los intentos de caracterizar molecularmente aquellas células habían fracasado y buena parte de la comunidad inmunológica dudaba incluso de que existieran. En 1995, Shimon Sakaguchi resucitó el concepto al demostrar que una población de linfocitos T CD4+ que expresaba de forma constitutiva la cadena alfa del receptor de interleucina 2 (CD25) poseía una actividad supresora potente e indispensable para la autotolerancia. El nuevo nombre marcaba distancia con la controversia anterior.

Fenotipo y marcadores de superficie

El fenotipo canónico del linfocito Treg es CD4+CD25+FOXP3+. La molécula CD4 lo sitúa en la estirpe de los linfocitos T cooperadores. El CD25, la cadena alfa del receptor de IL-2, aparece de forma permanente y en niveles altos, a diferencia de los linfocitos T convencionales, que solo lo muestran de manera transitoria cuando se activan. Y FOXP3 es la pieza que define la identidad reguladora de la célula: sin él, un linfocito CD4+CD25+ no llega a ser un Treg.

Ese marcador tiene un matiz importante en la especie humana. Los linfocitos T convencionales pueden expresar FOXP3 de forma pasajera al activarse, sin adquirir por ello una capacidad supresora estable. Para distinguir a los verdaderos Treg en sangre periférica o en una biopsia hace falta combinar FOXP3 con otras señales: expresión baja de CD127, niveles altos de CD25 y el estado de metilación del promotor de FOXP3. Un solo marcador no basta.

Origen tímico e inducción periférica

Los linfocitos Treg se generan por dos caminos. El primero, y el más estudiado, transcurre en el timo. Durante la maduración de los linfocitos T, algunos precursores CD4+ reconocen antígenos propios con una afinidad intermedia, ni tan baja que pasen inadvertidos ni tan alta que sean eliminados por selección negativa. Esa señal de intensidad media induce en ellos la expresión de FOXP3, y salen del timo ya comprometidos con su función como Treg naturales (nTreg o tTreg), listos para migrar a los órganos linfoides y a los tejidos.

El segundo camino ocurre fuera del timo. Linfocitos T CD4+ convencionales, ya maduros y en circulación, pueden activar la expresión de FOXP3 en ciertos contextos: presencia de TGF-beta, contacto con el antígeno en un ambiente tolerogénico o señalización por ácido retinoico en la mucosa intestinal. Así se convierten en Treg inducidos (iTreg o pTreg). Esta vía cobra especial importancia en la tolerancia oral a los antígenos de los alimentos y en el control de la respuesta inmunitaria de las mucosas.

Mecanismos de supresión

Los Treg no frenan con una sola herramienta. Una de ellas es el contacto directo entre células: mediante la molécula de superficie CTLA-4 compiten con CD28 por unirse a los ligandos coestimuladores de las células presentadoras de antígeno, con lo que privan al linfocito efector de la segunda señal que necesita para activarse. Otra es la secreción de citocinas inhibidoras (IL-10, TGF-beta, IL-35), que atenúan la activación y la multiplicación de las células diana.

Hay un tercer recurso, más sutil, que es la privación metabólica. Como expresan CD25 de forma constitutiva, los Treg consumen grandes cantidades de IL-2 del entorno y dejan sin ella a los linfocitos efectores, que dependen de esa citocina para proliferar y sobrevivir. A esto se suma la generación de adenosina extracelular a través de las ectoenzimas CD39 y CD73, y la inducción directa de apoptosis en los linfocitos efectores mediante granzimas. El peso de cada mecanismo cambia según el tejido y el grado de inflamación.

Linfocitos Treg en la enfermedad

Cuando los Treg fallan, las consecuencias dependen del sentido del desequilibrio. Un déficit de Treg funcionales, como sucede en el síndrome IPEX, provocado por mutaciones en FOXP3, desemboca en una autoinmunidad multiorgánica grave que aparece en los primeros meses de vida. En trastornos autoinmunes más frecuentes, como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, se ha descrito una reducción del número o de la capacidad supresora de estas células, aunque aquí el origen es poligénico y multifactorial, muy distinto del fallo de un solo gen que caracteriza al IPEX.

El exceso de actividad reguladora tampoco es inocuo. Muchos tumores sólidos reclutan linfocitos Treg hacia su microambiente, donde estos apagan la respuesta antitumoral y facilitan que el cáncer escape a la vigilancia inmunitaria. Una infiltración abundante de células FOXP3+ se asocia a peor pronóstico en varios tipos de tumor. De ahí que los Treg se hayan convertido en una diana terapéutica de doble filo: reforzarlos para dominar la autoinmunidad o el rechazo de un trasplante, y debilitarlos de forma selectiva para soltar las defensas frente al tumor.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "regulador" y no "supresor"?

La denominación "linfocito T supresor" estuvo vigente en los años setenta y ochenta, pero se abandonó cuando no se logró identificar molecularmente la población responsable y varios hallazgos previos resultaron ser artefactos experimentales. Sakaguchi adoptó "regulador" en la década de 1990 para dejar claro que hablaba de una población distinta y bien caracterizada, y para subrayar que estas células no solo suprimen, sino que ajustan la intensidad de la respuesta según el contexto.

¿Es lo mismo un linfocito Treg que un linfocito T ayudador?

No. Ambos son linfocitos T CD4+, pero cumplen funciones opuestas. El linfocito T ayudador activa y amplifica la respuesta inmunitaria; el Treg la frena. El equilibrio entre unos y otros es lo que permite que la defensa sea eficaz contra los patógenos sin dañar los tejidos propios.

¿Qué relación tienen los Treg con el Premio Nobel de 2025?

El Nobel de Fisiología o Medicina de 2025 se concedió a Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow y Fred Ramsdell por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmune periférica. Sakaguchi identificó los Treg como la población que la mantiene, y Brunkow y Ramsdell demostraron que el gen FOXP3 era el determinante molecular de su identidad y su función.

¿Pueden medirse los Treg en un análisis de sangre?

Sí, mediante citometría de flujo, una técnica que cuantifica células individuales según sus marcadores. El perfil que se busca combina CD4, CD25 alto, CD127 bajo y FOXP3. No es una determinación del hemograma habitual: se realiza en laboratorios especializados de inmunología.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Gen FOXP3. MedlinePlus Genetics. Disponible en: https://medlineplus.gov/genetics/gene/foxp3/
2. British Society for Immunology. Células T reguladoras (Tregs). Inmunología a bocados. Disponible en: https://www.immunology.org/es/public-information/inmunologia-bitesized/celulas/celulas-t-reguladoras-tregs
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de célula T reguladora. Diccionario de cáncer del NCI. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/celula-t-reguladora
4. Fundación Nobel. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025: press release. Disponible en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/