Levodopa

Qué es la levodopa

La levodopa es el enantiómero levógiro de la dihidroxifenilalanina, la forma tridimensional que el organismo reconoce y puede utilizar. El nombre "levodopa" condensa esa información: levo-, del latín laevus ("izquierdo"), alude a la rotación que la molécula imprime al plano de la luz polarizada, y -dopa es el acrónimo de dihidroxifenilalanina. Su contraparte, la D-dopa (enantiómero dextrógiro), carece de actividad biológica relevante. La entrada L-dopa del Diccionario desarrolla la historia del descubrimiento de la molécula y de su aplicación terapéutica.

Desde el punto de vista bioquímico, la levodopa ocupa una posición intermedia en la ruta de síntesis de las catecolaminas. La enzima tirosina hidroxilasa convierte el aminoácido tirosina en levodopa; a continuación, la enzima DOPA descarboxilasa (también llamada descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, AADC) retira un grupo carboxilo de la levodopa y la transforma en dopamina. La dopamina, a su vez, puede seguir la cadena y convertirse en noradrenalina y, finalmente, en adrenalina. La levodopa es, por tanto, la puerta de entrada a toda la familia de las catecolaminas.

La barrera hematoencefálica y la pérdida periférica

La razón de que se administre levodopa y no dopamina directamente es bien conocida: la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, la estructura que separa la sangre del tejido cerebral. La levodopa sí lo hace, gracias a un sistema de transporte activo que reconoce los aminoácidos aromáticos de gran tamaño. Pero esa ventaja tiene una contrapartida considerable: la enzima DOPA descarboxilasa no solo está presente en el cerebro, sino también en el intestino, el hígado, los riñones y el endotelio vascular. Cuando la levodopa se administra sola por vía oral, más del 95 % se convierte en dopamina antes de alcanzar el cerebro —en la luz intestinal y en el primer paso hepático—, y esa dopamina periférica no puede cruzar la barrera.

La consecuencia práctica es doble. Por un lado, muy poca levodopa llega al cerebro; por otro, la dopamina generada fuera del sistema nervioso central produce efectos indeseados —náuseas, vómitos, hipotensión— que limitan las dosis tolerables. Esta farmacología adversa fue uno de los obstáculos que encontraron los pioneros de la terapia con L-dopa en la década de 1960, y es el problema que resolvió la combinación con inhibidores periféricos de la descarboxilasa.

Combinación con carbidopa e inhibidores enzimáticos

La carbidopa y la benserazida son inhibidores de la DOPA descarboxilasa que no atraviesan la barrera hematoencefálica. Administradas junto con la levodopa, bloquean la descarboxilación periférica sin afectar a la que ocurre dentro del cerebro. El resultado es que una proporción mucho mayor de levodopa llega intacta al tejido cerebral, las dosis necesarias se reducen y los efectos adversos gastrointestinales disminuyen de forma notable. Prácticamente toda la levodopa que se prescribe hoy se administra en combinación con uno de estos dos inhibidores.

Existe una segunda vía de degradación periférica de la levodopa: la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), que convierte la levodopa en 3-O-metildopa, un metabolito sin actividad dopaminérgica. Cuando se bloquea la descarboxilasa con carbidopa, la COMT se convierte en la principal ruta de degradación, y es ahí donde entran los inhibidores de la COMT (entacapona, opicapona), que prolongan la vida media plasmática de la levodopa y estabilizan sus niveles cerebrales.

Fluctuaciones motoras y ventana terapéutica

En los primeros años de tratamiento, la respuesta a la levodopa suele ser sostenida y previsible. A medida que la enfermedad progresa y el número de neuronas dopaminérgicas supervivientes disminuye, la capacidad del estriado para almacenar y liberar dopamina de forma regulada se reduce. La respuesta clínica empieza entonces a depender cada vez más de los niveles plasmáticos del fármaco, que fluctúan con cada dosis oral.

Aparecen así las llamadas fluctuaciones motoras: períodos "on" en los que la levodopa hace efecto y el paciente se mueve con relativa normalidad, alternados con períodos "off" en los que los síntomas parkinsonianos reaparecen (el fenómeno de wearing-off o "agotamiento de fin de dosis"). En algunos pacientes se producen también discinesias —movimientos involuntarios, a menudo coreiformes— durante los períodos de concentración plasmática máxima. Este estrecho margen entre el efecto insuficiente y el efecto excesivo se denomina "ventana terapéutica" de la levodopa, y se estrecha con los años de tratamiento. Comprender este fenómeno —que es una consecuencia de la farmacocinética de la molécula y de la progresión de la enfermedad, no un defecto del fármaco— es fundamental para entender por qué se han desarrollado formulaciones de liberación prolongada, bombas de infusión intestinal y formulaciones inhaladas de levodopa.

Levodopa frente a agonistas dopaminérgicos

Los agonistas dopaminérgicos (pramipexol, ropinirol, rotigotina) actúan directamente sobre los receptores dopaminérgicos postsinápticos sin necesidad de conversión metabólica. No dependen de las neuronas supervivientes para almacenar y liberar dopamina, y tienen vidas medias plasmáticas más largas, lo que reduce las fluctuaciones. Sin embargo, su eficacia sobre los síntomas motores es inferior a la de la levodopa, y su perfil de efectos adversos es distinto (somnolencia, trastornos del control de impulsos). La levodopa sigue siendo la molécula con mayor capacidad para mejorar la función motora en la enfermedad de Parkinson, y su introducción no se puede posponer indefinidamente.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "levodopa"?

De la contracción de levo- (del latín laevus, "izquierdo", porque la molécula es el enantiómero levógiro) y -dopa (acrónimo de dihidroxifenilalanina). Es la denominación común internacional adoptada por la OMS para la L-3,4-dihidroxifenilalanina.

¿Es lo mismo levodopa que L-dopa?

Sí, exactamente. "Levodopa" es la DCI y "L-dopa" la abreviatura bioquímica del mismo compuesto. Puede consultar la entrada de L-dopa para conocer la historia del descubrimiento y las primeras aplicaciones terapéuticas de la molécula.

¿Por qué la levodopa se combina siempre con carbidopa o benserazida?

Porque sin un inhibidor de la descarboxilasa periférica, más del 95 % de la levodopa se convierte en dopamina fuera del cerebro, donde no es útil y provoca efectos adversos. La carbidopa y la benserazida bloquean esa conversión en los tejidos periféricos sin impedir la que ocurre dentro del cerebro, que es la que produce el efecto terapéutico.

¿Qué son las fluctuaciones motoras?

Son oscilaciones entre períodos de buena respuesta al fármaco (períodos "on") y períodos en los que los síntomas parkinsonianos reaparecen (períodos "off"). Se deben a la combinación de la vida media relativamente corta de la levodopa en plasma y la pérdida progresiva de la capacidad del cerebro para amortiguar las variaciones de dopamina. Suelen aparecer tras varios años de tratamiento.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Levodopa y carbidopa. MedlinePlus, información de medicinas.
2. Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA/NIH). La enfermedad de Parkinson: causas, síntomas y tratamientos.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Enfermedad de Parkinson. Trastornos neurológicos.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Enfermedad de Parkinson. MedlinePlus en español.