Receptor dopaminérgico

Qué es el receptor dopaminérgico

Como todo receptor acoplado a proteínas G, atraviesa la membrana celular siete veces y transmite la señal sin necesidad de canal iónico ni actividad enzimática propia. La dopamina se une a la cara extracelular; en la cara interna, el receptor activa una proteína G que a su vez regula la enzima adenilato ciclasa. Ahí termina lo que todos los subtipos tienen en común.

Dos familias, cinco receptores

Los receptores D1 y D5 forman la familia D1: acoplados a proteínas Gs o Golf, estimulan la adenilato ciclasa y elevan el AMP cíclico intracelular. Los receptores D2, D3 y D4 forman la familia D2, acoplada en cambio a proteínas Gi u Go, que inhiben esa misma enzima. El resultado son efectos opuestos ante la misma molécula, dependiendo únicamente de qué subtipo la reciba. La distribución tampoco es uniforme: D1 y D2 predominan en el cuerpo estriado, mientras que D3, D4 y D5 alcanzan concentraciones mucho más bajas y se reparten entre estructuras límbicas, corteza prefrontal y retina, entre otras.

Una clasificación de 1979 que resistió a la clonación de los genes

John Kebabian y Donald Calne propusieron en 1979 dividir los receptores dopaminérgicos en dos grupos según su relación con la adenilato ciclasa, antes incluso de conocer la secuencia de un solo gen: bastaban criterios farmacológicos y bioquímicos. La distinción se sostuvo casi una década por sí sola. Cuando la clonación molecular llegó, entre 1988 y 1991, y reveló hasta cinco genes distintos en lugar de dos, cada nuevo receptor encajó sin dificultad en una de las dos categorías ya existentes: D3, clonado por Sokoloff en 1990, se sumó al grupo D2; D4 y D5, clonados por separado al año siguiente, se repartieron entre ambos grupos. Pocas clasificaciones farmacológicas han superado tan bien la prueba de la genética.

Distribución y contexto funcional

Tres circuitos cerebrales concentran la mayor parte de estos receptores. La vía nigroestriada, que conecta la sustancia negra con el cuerpo estriado, gobierna el control motor. La vía mesolímbica y la mesocortical, que parten del área tegmental ventral, intervienen en la motivación, la recompensa y ciertos aspectos de la cognición. Existe además un cuarto circuito, la vía tuberoinfundibular, dedicada a frenar la secreción de prolactina, que este diccionario desarrolla en una entrada propia por su papel endocrino diferenciado.

Diferenciación con el adjetivo dopaminérgico

El término dopaminérgico, como adjetivo, tiene un alcance mucho más amplio: describe neuronas, vías y fármacos relacionados con la dopamina, e incluye la historia de su descubrimiento como neurotransmisor. Receptor dopaminérgico designa, de forma mucho más concreta, la proteína de membrana y su clasificación molecular, sin extenderse a ese contexto más general.

Preguntas frecuentes

¿Cuántos subtipos de receptor dopaminérgico existen?

Cinco: D1, D2, D3, D4 y D5, repartidos en dos familias según su efecto sobre la adenilato ciclasa. La familia D1 agrupa a D1 y D5; la familia D2, a D2, D3 y D4. Ningún subtipo queda fuera de ese esquema.

¿Por qué D1 y D5 se agrupan en la misma familia pese a ser genes distintos?

Por el parecido de su secuencia. D1 y D5 comparten una homología muy alta en los dominios transmembrana y en los dos primeros bucles citoplasmáticos, la parte de la proteína que determina a qué proteína G se acopla. Donde más difieren es en el extremo carboxilo terminal, una región que influye en otros aspectos de su regulación pero no en el efecto final sobre la adenilato ciclasa.

¿Se descubrieron los cinco subtipos al mismo tiempo?

No. D1 y D2 se caracterizaron farmacológicamente en 1979, antes de que existiera la tecnología para clonar sus genes. D3 se clonó en 1990; D4 y D5, de forma independiente, en 1991. Entre la primera descripción funcional y la identificación del último gen pasaron doce años.

¿Puede la dopamina activar otros receptores además de los dopaminérgicos?

Cada uno de los cinco subtipos dopaminérgicos responde de forma específica a la dopamina. Otras catecolaminas, como la noradrenalina, no lo activan con una afinidad comparable, algo que sí ocurre en otras familias de receptores con ligandos más promiscuos.

Referencias

1. Manual MSD, versión para profesionales. Neurotransmisión.
2. Kebabian JW, Calne DB. Multiple receptors for dopamine. Nature, 1979.
3. American College of Neuropsychopharmacology. Molecular Biology of the Dopamine Receptor Subtypes.
4. Beaulieu JM, Gainetdinov RR. The Physiology, Signaling, and Pharmacology of Dopamine Receptors. Pharmacological Reviews, 2011.