Lanosterol

Qué es el lanosterol

El lanosterol (fórmula molecular C₃₀H₅₀O) es un triterpenoide tetracíclico que pertenece al grupo de los esteroles, un subgrupo de esteroides que se caracterizan por poseer un grupo hidroxilo (−OH) en el carbono 3 y una cadena lateral ramificada de ocho o más átomos de carbono en el carbono 17. En la clasificación bioquímica se lo denomina específicamente lanosta-8,24-dien-3β-ol. En términos sencillos, es la primera molécula con la estructura de cuatro anillos fusionados propia de todos los esteroides que aparece en la cadena de reacciones que, partiendo de una molécula sencilla como el acetato, conduce hasta el colesterol.

El nombre "lanosterol" revela su historia. La palabra combina lano-, del latín lāna ("lana"), con -sterol, del griego στερεός (stereós, "sólido") y el sufijo químico -ol que designa un alcohol. El compuesto recibe ese nombre porque fue aislado por primera vez a partir de la fracción insaponificable de la grasa de la lana de oveja, conocida como lanolina (literalmente "aceite de lana"), donde el lanosterol constituye aproximadamente un 15 % de los esteroles presentes. La lanolina, que es la secreción grasa de las glándulas sebáceas ovinas depositada sobre las fibras de la lana, ha sido utilizada desde la Antigüedad como emoliente y base de ungüentos, pero su composición química —incluida la presencia de lanosterol— no se conoció hasta el desarrollo de la química de los esteroles en el siglo XX.

La ruta biosintética: del escualeno al colesterol pasando por el lanosterol

Para entender la importancia bioquímica del lanosterol conviene situarlo en la ruta de síntesis del colesterol, que tiene lugar en el retículo endoplasmático liso de prácticamente todas las células del organismo y que, esquemáticamente, puede dividirse en cinco grandes etapas.

Primera etapa: síntesis de mevalonato. Tres moléculas de acetil-CoA se condensan para formar el ácido mevalónico (mevalonato), un compuesto de seis carbonos. La enzima que cataliza el paso limitante de esta etapa —la HMG-CoA reductasa— es la diana sobre la que actúan las estatinas, los fármacos más utilizados para reducir los niveles de colesterol sanguíneo.

Segunda etapa: formación de unidades isoprenoides. El mevalonato se descarboxila y fosforila para producir unidades de cinco carbonos llamadas isopentenil-pirofosfato, los bloques de construcción básicos de todos los isoprenoides.

Tercera etapa: ensamblaje del escualeno. Seis unidades isoprenoides se condensan sucesivamente para formar el escualeno, un hidrocarburo lineal de 30 carbonos. El escualeno recibe su nombre del tiburón (Squalus), en cuyo hígado es especialmente abundante.

Cuarta etapa: ciclización del escualeno en lanosterol. Este es el paso que da protagonismo al lanosterol. El escualeno es primero epoxidado por la escualeno-epoxidasa para formar el 2,3-oxidoescualeno. A continuación, la enzima lanosterol-sintasa cataliza una de las reacciones más espectaculares de toda la bioquímica: la ciclización de ese epóxido lineal de 30 carbonos en una estructura policíclica de cuatro anillos fusionados, creando en un solo paso enzimático cuatro enlaces carbono-carbono y siete centros quirales. El resultado es el lanosterol, la primera molécula con esqueleto esteroideo de toda la ruta.

Quinta etapa: conversión del lanosterol en colesterol. La transformación del lanosterol en colesterol requiere al menos 19 reacciones enzimáticas adicionales, que incluyen la eliminación de tres grupos metilo (uno como formiato y dos como CO₂), el desplazamiento de un doble enlace y la reducción del doble enlace de la cadena lateral. Este tramo de la ruta es tan complejo que su secuencia exacta no se conoce por completo: existen al menos dos ramas alternativas (la vía de Bloch y la vía de Kandutsch-Russell) que operan en paralelo según el tejido y las condiciones celulares.

Funciones biológicas más allá del colesterol

Durante décadas, el lanosterol se consideró simplemente un intermediario metabólico sin función propia, una mera etapa de tránsito hacia el colesterol. Sin embargo, investigaciones más recientes han revelado que posee funciones biológicas propias de considerable interés.

Transparencia del cristalino. En 2015, un estudio publicado en la revista Nature por Zhao y colaboradores identificó el lanosterol como una molécula clave en el mantenimiento de la transparencia del cristalino ocular. El grupo investigó dos familias con cataratas congénitas hereditarias y descubrió que la causa genética eran mutaciones en el gen de la lanosterol-sintasa que impedían la producción normal de lanosterol en el cristalino. El cristalino contiene de forma natural concentraciones elevadas de lanosterol, y los experimentos demostraron que esta molécula es capaz de impedir la agregación de las cristalinas —las proteínas estructurales responsables de la transparencia de la lente—. En modelos animales, la administración de lanosterol redujo la opacidad de cristalinos ya afectados por cataratas. No obstante, estudios posteriores han obtenido resultados contradictorios, y la posibilidad de utilizar el lanosterol como alternativa no quirúrgica al tratamiento de las cataratas sigue siendo objeto de investigación activa.

Componente de membranas. Como otros esteroles, el lanosterol se incorpora a las membranas celulares, donde modula su fluidez y permeabilidad. En los hongos, el lanosterol desempeña un papel análogo al del colesterol en las membranas animales: es el sustrato de la enzima CYP51 (lanosterol-14α-demetilasa), cuya inhibición es precisamente el mecanismo de acción de los antifúngicos azólicos.

Regulación de la propia ruta del colesterol. Algunos intermediarios de la ruta del colesterol, incluido el lanosterol, participan en la regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa mediante mecanismos de retroalimentación. Así, la acumulación de lanosterol u otros esteroles intermedios puede promover la degradación de la enzima, contribuyendo al control fino de la producción de colesterol.

Diferenciación con moléculas relacionadas

Conviene distinguir el lanosterol de otras moléculas con las que puede confundirse o con las que guarda relación directa.

Colesterol. Es el producto final de la ruta en los animales. A diferencia del lanosterol, el colesterol tiene solo 27 carbonos (ha perdido tres grupos metilo), un solo doble enlace en el anillo B y ninguno en la cadena lateral. El colesterol es la molécula que se incorpora masivamente a las membranas celulares, que sirve como precursor de hormonas esteroideas, ácidos biliares y vitamina D, y cuyo exceso en sangre se asocia a la aterosclerosis.

Escualeno. Es el precursor inmediato del lanosterol, pero carece de estructura cíclica: es una cadena hidrocarbonada lineal de 30 carbonos. La ciclización del escualeno en lanosterol es, precisamente, el paso que "crea" el esqueleto esteroideo.

Cicloartenol. En las plantas, la ciclización del oxidoescualeno no produce lanosterol sino cicloartenol, un esterol con un anillo ciclopropano adicional. Las plantas utilizan el cicloartenol como precursor de los fitoesteroles (sitosterol, estigmasterol), de modo que la ruta vegetal diverge de la animal precisamente en este punto de la ciclización.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "lanosterol"?

El nombre combina el prefijo lano-, del latín lāna ("lana"), con -sterol, del griego στερεός ("sólido") y el sufijo -ol propio de los alcoholes. Se llamó así porque fue aislado por primera vez a partir de la grasa de la lana de oveja (lanolina), donde es uno de los esteroles principales. La lanolina se conoce desde la Antigüedad como base de ungüentos, pero la identificación química del lanosterol como componente separado es un logro del siglo XX.

¿Es lo mismo lanosterol que colesterol?

No. El lanosterol es un precursor del colesterol dentro de la misma ruta metabólica, pero son moléculas distintas. El lanosterol tiene 30 átomos de carbono y tres grupos metilo adicionales que el colesterol ha perdido. La conversión del lanosterol en colesterol requiere al menos 19 pasos enzimáticos. Ambos son esteroles, ambos se encuentran en las membranas celulares, pero sus funciones biológicas y su abundancia relativa en los tejidos son diferentes.

¿Es cierto que el lanosterol puede disolver las cataratas?

En 2015, un estudio publicado en Nature demostró que el lanosterol podía reducir la agregación de las proteínas del cristalino (cristalinas) y mejorar la transparencia de cristalinos con cataratas en modelos animales. El hallazgo generó un gran interés mediático y científico, pero estudios posteriores han obtenido resultados contradictorios: algunos grupos no lograron reproducir el efecto en cristalinos humanos o con otros protocolos experimentales. En la actualidad, la investigación continúa activa y el lanosterol se considera una molécula de interés en la prevención de las cataratas, pero no existe aún un tratamiento clínico aprobado basado en él.

¿Qué relación tiene el lanosterol con las estatinas?

Las estatinas actúan inhibiendo la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la síntesis de mevalonato en una etapa temprana de la ruta del colesterol. Al bloquear esa enzima, las estatinas reducen la producción de todos los intermediarios posteriores de la ruta, incluido el lanosterol, y en última instancia disminuyen la síntesis de colesterol. El lanosterol, por su parte, participa en la regulación de la actividad de esa misma enzima, lo que ilustra la complejidad del sistema de control de la colesterogénesis.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Colesterol. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). Lanosterol. Moléculas de la vida.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Generalidades sobre el metabolismo de los lípidos.
4. Zhao L, Chen XJ, Zhu J et al. Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts. Nature 2015; 523: 607-611.