Ácido biliar

Qué es un ácido biliar

El ácido biliar es una molécula orgánica con estructura esteroide y un grupo carboxilo terminal, producida por el hepatocito a partir del colesterol mediante una cadena de reacciones enzimáticas. Su naturaleza es anfipática: una cara de la molécula es hidrofóbica —el núcleo esteroide— y la otra hidrofílica —los grupos hidroxilo y el carboxilo de la cadena lateral—. Esa polaridad doble es lo que le permite comportarse como un detergente: rodea las gotas de grasa con la cara apolar y se asoma al medio acuoso con la cara polar, formando micelas que mantienen el lípido en suspensión.

La etimología del término preserva la huella histórica de la medicina humoral. «Biliar» procede del latín bīlis, la palabra clásica para designar el humor amarillo verdoso secretado por el hígado, uno de los cuatro humores cardinales de la doctrina hipocrática. En griego, esa misma sustancia se llamaba χολή (cholē), raíz que ha quedado fosilizada en el vocabulario médico moderno: colesterol —el «sólido de la bilis», descubierto en los cálculos biliares en el siglo XVIII—, colangitis, colelitiasis, colato, ácido cólico, y un largo etcétera. Cuando un término médico empieza por «col-» o «cole-», casi siempre se está hablando de bilis.

Estructura química y clasificación

Todos los ácidos biliares comparten un esqueleto carbonado de 24 átomos derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno, el mismo núcleo tetracíclico que poseen el colesterol, las hormonas esteroideas y la vitamina D. Las diferencias entre los distintos ácidos biliares dependen del número y la posición de los grupos hidroxilo del anillo esteroide y de las modificaciones de la cadena lateral.

La clasificación más utilizada los divide según su origen y su grado de conjugación.

Ácidos biliares primarios. Son los que el hepatocito sintetiza directamente a partir del colesterol. En el ser humano existen dos: el ácido cólico (trihidroxilado, con grupos -OH en las posiciones 3, 7 y 12 del anillo esteroide) y el ácido quenodesoxicólico (dihidroxilado, en las posiciones 3 y 7). Constituyen el material de partida de toda la cadena posterior.

Ácidos biliares secundarios. Se generan en la luz intestinal por la acción de la microbiota colónica sobre los primarios. La 7α-deshidroxilación bacteriana convierte el ácido cólico en ácido desoxicólico y el quenodesoxicólico en ácido litocólico. Una pequeña fracción puede reabsorberse y volver a procesarse en el hígado.

Ácidos biliares conjugados. Antes de ser secretados a la bilis, los ácidos biliares primarios se unen mediante un enlace amida al aminoácido glicina o al aminoácido sulfurado taurina, lo que aumenta su solubilidad acuosa y su capacidad detergente a pH intestinal. Los conjugados con glicina y taurina son los que predominan numéricamente en la bilis humana y reciben, en el lenguaje clínico, el nombre genérico de sales biliares. La forma libre, no conjugada, es minoritaria en condiciones fisiológicas.

Biosíntesis hepática y circulación enterohepática

La síntesis de ácidos biliares es la principal vía catabólica del colesterol en el organismo humano. Da cuenta de aproximadamente la mitad del colesterol que el cuerpo elimina cada día, y por eso constituye un eje regulador clave del metabolismo lipídico.

Existen dos rutas biosintéticas. La vía clásica o neutra empieza en el citosol del hepatocito con una reacción limitante catalizada por la colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), una enzima del retículo endoplásmico que introduce un grupo hidroxilo en el carbono 7 del anillo esteroide. La vía alternativa o ácida arranca, en cambio, por oxidación de la cadena lateral, mediada por la enzima esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1) en la mitocondria. La vía clásica produce mayoritariamente ácido cólico; la alternativa, ácido quenodesoxicólico. Ambas confluyen en peroxisomas, donde se trocea la cadena lateral hasta los 24 carbonos finales.

Una vez sintetizados y conjugados, los ácidos biliares se vierten a través del polo apical del hepatocito a los canalículos biliares y, de ahí, al árbol de la vía biliar. En periodo interprandial se acumulan en la vesícula biliar, donde se concentran por reabsorción de agua. Tras una comida, la vesícula biliar se contrae y descarga su contenido al duodeno a través del colédoco, donde los ácidos biliares ejercen su función emulsionante.

Llegados al íleon terminal, alrededor del 95 % de los ácidos biliares se reabsorben de forma activa y vuelven al hígado por la vena porta para ser reutilizados. Ese ciclo, denominado circulación enterohepática, se completa varias veces al día —entre seis y diez— y permite que un reservorio relativamente pequeño de ácidos biliares (entre 2 y 4 g en un adulto) procese diariamente la grasa de comidas que pueden contener decenas de gramos de lípidos. Cada ciclo pierde una pequeña fracción por heces, fracción que el hígado repone de novo a partir del colesterol.

Funciones fisiológicas

El papel mejor conocido es la emulsión y absorción de los lípidos de la dieta. En el duodeno, los ácidos biliares cubren las gotas de grasa y forman micelas mixtas con los productos de la digestión: ácidos grasos libres, monoglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles. Las micelas presentan estos lípidos a la superficie del enterocito, donde se absorben. Sin ácidos biliares, la lipasa pancreática no podría actuar de forma eficiente sobre las grasas alimentarias.

El segundo gran papel es excretor. La conversión de colesterol en ácidos biliares y la propia secreción biliar son las dos rutas principales por las que el organismo se desprende del colesterol, una molécula que no puede degradar. La bilis arrastra también, junto a los ácidos biliares, fosfolípidos, pigmentos como la bilirrubina, metabolitos farmacológicos y otros productos liposolubles cuya eliminación renal sería imposible.

El tercero, descrito sobre todo a partir del año 2000, es hormonal y señalizador. Los ácidos biliares se comportan como ligandos endógenos de dos receptores: el receptor nuclear FXR (farnesoid X receptor) y el receptor de membrana acoplado a proteínas G TGR5. A través de FXR regulan su propia síntesis —cierran el grifo cuando hay suficiente en circulación—, modulan la captación hepática de lípidos y participan en la homeostasis de la glucosa. A través de TGR5 actúan sobre el tejido adiposo, el músculo y las células enteroendocrinas, influyendo en el gasto energético y la liberación de incretinas. Esta vertiente endocrina del ácido biliar es uno de los terrenos más activos de la investigación metabólica actual.

Heinrich Wieland y el descubrimiento de la estructura esteroide

La química de los ácidos biliares tiene un capítulo histórico de primera magnitud. El ácido cólico se describió en 1848, pero su estructura íntima permaneció enigmática durante más de medio siglo. En 1912, el químico alemán Heinrich Otto Wieland —discípulo de Johannes Thiele en Múnich— inició una larga serie de trabajos de oxidación y degradación química que culminaron, dos décadas después, en la determinación del esqueleto tetracíclico común a los ácidos biliares y al colesterol. La Real Academia Sueca de Ciencias le concedió por ello el Premio Nobel de Química de 1927, «por sus investigaciones sobre la constitución de los ácidos biliares y sustancias relacionadas».

Aquel hallazgo no se limitaba a aclarar la estructura de tres moléculas. Al demostrar que los ácidos biliares y el colesterol compartían el mismo armazón carbonado, Wieland —junto con Adolph Windaus, que recibiría el Nobel el año siguiente por su trabajo paralelo sobre esteroles— abrió la puerta a toda la química de los esteroides: las hormonas sexuales, los corticoides, la vitamina D y la propia digital se entenderían a partir de aquel mismo esqueleto. Pocas moléculas han sido tan productivas para la medicina como las que Wieland purificó y degradó en el laboratorio del antiguo Baeyer-Institut de Múnich.

Diferenciación con entidades relacionadas

Sales biliares. La distinción es de matiz químico. Las sales biliares son los ácidos biliares en su forma conjugada con glicina o taurina e ionizada al pH de la bilis. Como las moléculas que circulan habitualmente en el organismo están casi todas en esa forma, en la práctica clínica los términos «ácido biliar» y «sal biliar» se intercambian con frecuencia. Conviene reservar «ácido biliar» para el plano químico-estructural (la familia de moléculas) y sales biliares para el plano funcional (la entidad fisiológica que actúa en la luz intestinal).

Bilis. No son sinónimos. La bilis es el fluido completo que el hígado secreta, una mezcla isoosmótica de agua, electrolitos, ácidos biliares, fosfolípidos, colesterol, bilirrubina y proteínas. Los ácidos biliares son uno de sus componentes —los más abundantes en peso seco—, pero no agotan el contenido del fluido. Se podría decir que los ácidos biliares son los principios activos y la bilis, su vehículo.

Bilirrubina. Comparte con los ácidos biliares la vía de excreción (la bilis) pero no su origen ni su función. La bilirrubina es un producto de degradación del grupo hemo de los eritrocitos envejecidos, no un derivado del colesterol, y carece de actividad detergente. Los ácidos biliares emulsionan grasas; la biliverdina y la bilirrubina son pigmentos. Ambos viajan juntos en la bilis y de ahí buena parte de la confusión.

Colesterol. Es el precursor obligado de la síntesis. La conversión hepática del colesterol en ácidos biliares es, de hecho, la principal vía por la que el organismo elimina colesterol. El parentesco estructural quedó demostrado por los trabajos de Wieland y Windaus.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra «biliar»?

Del latín bīlis, el nombre clásico de la secreción amarillo-verdosa que el hígado vierte al intestino. La medicina hipocrática consideraba la bilis uno de los cuatro humores cardinales —junto a la sangre, la flema y la bilis negra— responsables del temperamento y la salud. El adjetivo griego correspondiente, χολή (cholē), es la raíz de toda la familia léxica «col-» de la medicina moderna: colesterol, colelitiasis, colangitis, colato. Ambas raíces, la latina y la griega, siguen vivas en el vocabulario clínico actual.

¿Cuál es la diferencia entre ácido biliar y sal biliar?

Es una diferencia química, no funcional. El ácido biliar es la molécula con su grupo carboxilo (-COOH) en forma protonada. Cuando ese grupo cede su protón y se une a glicina o a taurina, la molécula resultante queda cargada negativamente y forma una sal con sodio o potasio: eso es una sal biliar. En la bilis humana casi todos los ácidos biliares circulan ya en forma de sal, conjugados, por lo que en el día a día clínico los dos términos se emplean a menudo como equivalentes. La distinción estricta sigue siendo útil en bioquímica y farmacología.

¿Por qué dieron el Premio Nobel a un investigador de los ácidos biliares?

Porque el trabajo de Heinrich Wieland sobre el ácido cólico y sus congéneres reveló que los ácidos biliares pertenecen a la misma familia química que el colesterol y comparten el esqueleto carbonado de los esteroides. Ese descubrimiento, premiado en 1927, fue la llave que abrió toda la química esteroidea posterior: hormonas sexuales, corticoides, vitamina D, glucósidos cardíacos. Sin los degradaciones que Wieland realizó pacientemente desde 1912 sobre las moléculas extraídas de bilis de bóvido, gran parte de la endocrinología moderna habría tardado décadas en aparecer.

¿Por qué se reciclan en lugar de fabricarse cada vez?

Porque su síntesis es metabólicamente cara y porque el organismo no necesita producir todos los días la cantidad total que circula. Un adulto sano contiene apenas entre 2 y 4 gramos de ácidos biliares, pero cada uno de ellos completa varios ciclos de reabsorción y resecreción al día. El íleon terminal recupera el 95 % y solo una fracción mínima se pierde por heces, fracción que el hígado repone fabricando ácidos nuevos a partir del colesterol. Es un sistema económico, comparable al de otras moléculas que el cuerpo prefiere reciclar antes que sintetizar de novo.

¿Son los ácidos biliares iguales en todas las especies?

No. La composición de la bilis varía considerablemente entre especies. En el ser humano predominan el ácido cólico, el quenodesoxicólico y sus derivados conjugados; en otros mamíferos aparecen ácidos biliares ausentes en el hombre, como el muricólico de los roedores o el hiocólico del cerdo. Las diferencias tienen implicaciones prácticas en investigación: extrapolar resultados de modelos animales a la fisiología biliar humana exige cautela porque la cinética y la farmacología varían.

Referencias

1. Berkowitz D. Generalidades sobre la función biliar. Manual MSD, versión para profesionales.
2. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bile Acids. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. NIH/NCBI Bookshelf.
3. MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Pruebas funcionales hepáticas.
4. Fundación Nobel. Heinrich Wieland — Nobel Prize in Chemistry 1927.