Mevalonato

Qué es el mevalonato

Desde el punto de vista químico, corresponde al ácido (3R)-3,5-dihidroxi-3-metilpentanoico, de fórmula C6H12O4. Solo el estereoisómero R tiene actividad biológica; el S, aunque idéntico en composición, queda fuera de la ruta. En disolución acuosa coexiste con su forma lactónica, la mevalonolactona, mediante un equilibrio que pierde una molécula de agua por condensación intramolecular.

El nombre es una contracción: une metil y valerolactona bajo el sufijo -ónico propio de los ácidos carboxílicos. No hay aquí raíz griega ni latina que rastrear, sino una etiqueta de laboratorio de mediados del siglo veinte que terminó imponiéndose en la nomenclatura bioquímica.

En 1956 se aisló en los laboratorios Merck, dentro de un equipo dirigido por Karl Folkers que en realidad buscaba un factor de crecimiento bacteriano. Lemuel Wright y sus colaboradores lo identificaron como un sustituto del acetato necesario para el desarrollo de ciertas cepas de Lactobacillus. Dos meses después, otro grupo del mismo laboratorio confirmó la estructura y fijó el nombre que ha llegado hasta hoy. La conexión con el colesterol no tardó en establecerse: marcado con carbono 14, el compuesto se incorporaba activamente a la síntesis de esteroles en homogenizados de hígado de rata.

Punto de bifurcación en la vía isoprenoide

Una vez formado, el mevalonato no permanece inactivo mucho tiempo. Tres reacciones sucesivas (fosforilación por la mevalonato quinasa, una segunda fosforilación por la fosfomevalonato quinasa y una descarboxilación final) lo transforman en pirofosfato de isopentenilo, la unidad de cinco carbonos que sirve de ladrillo a todos los isoprenoides. A partir de ahí, la condensación sucesiva genera pirofosfato de geranilo y pirofosfato de farnesilo, el verdadero punto de ramificación de la ruta.

Desde el farnesil pirofosfato, un brazo conduce al escualeno y, tras una veintena de pasos más, al colesterol. Otro desemboca en el dolicol, necesario para la glicosilación de proteínas, y en la ubiquinona, pieza de la cadena respiratoria mitocondrial. Un tercer destino, la prenilación, ancla pequeñas proteínas GTPasas a la membrana celular; resulta clave para funciones tan dispares como la división celular o la actividad del osteoclasto.

La elucidación completa de este recorrido, desde el acetato hasta el colesterol, le valió a Konrad Bloch y Feodor Lynen el premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1964. Trabajando por separado, cada uno reconstruyó tramos distintos de una cadena de más de treinta reacciones.

Dos familias de fármacos toman como diana puntos distintos de esta vía. Las estatinas actúan un paso antes, sobre la HMG-CoA reductasa, sin tocar el mevalonato en sí; su afinidad por la enzima supera en miles de veces a la del sustrato natural. Los bifosfonatos nitrogenados, en cambio, bloquean la farnesil pirofosfato sintasa, varios pasos más adelante. Dos dianas, una misma ruta.

Cuando el mevalonato se acumula

La mevalonato quinasa, la enzima que abre camino hacia el pirofosfato de isopentenilo, puede fallar. Mutaciones en el gen MVK, de herencia autosómica recesiva, reducen su actividad y provocan la acumulación de mevalonato en los tejidos. El resultado es un grupo de enfermedades raras conocido como deficiencia de mevalonato quinasa, que agrupa dos formas clínicas según la actividad enzimática residual.

Cuando queda entre un uno y un veinte por ciento de la actividad normal, la forma resultante se denomina síndrome de hiperinmunoglobulinemia D, con episodios febriles recurrentes desde la infancia. Por debajo del uno por ciento, la enfermedad se presenta como aciduria mevalónica, considerablemente más grave y con afectación del desarrollo neurológico. En ambos casos, la orina muestra concentraciones elevadas de ácido mevalónico durante los brotes: el rasgo que da nombre a la aciduria.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede el nombre mevalonato?

Es la forma ionizada del ácido mevalónico, cuyo nombre resulta de contraer metil y valerolactona. No remite a ninguna raíz clásica, sino a la nomenclatura química de mediados del siglo veinte.

¿Es el mevalonato lo mismo que el colesterol?

No. El mevalonato es un intermediario de seis carbonos; el colesterol, el producto final de una veintena de reacciones posteriores. Entre uno y otro median el escualeno y el lanosterol, entre otros compuestos.

¿Qué relación tiene con las estatinas?

Ninguna directa: las estatinas inhiben la enzima que fabrica el mevalonato, la HMG-CoA reductasa, un paso antes en la cadena. Su afinidad por esa enzima es miles de veces superior a la del sustrato natural, lo que explica la eficacia del bloqueo.

¿Qué es la deficiencia de mevalonato quinasa?

Es un grupo de enfermedades hereditarias raras causadas por mutaciones en el gen MVK. Según la actividad enzimática que conserve el paciente, se manifiesta como síndrome de hiperinmunoglobulinemia D o, en su forma más grave, como aciduria mevalónica. Ambas comparten el mismo defecto de fondo: la incapacidad de procesar con normalidad el mevalonato acumulado.

Referencias

1. StatPearls (NCBI Bookshelf). Biochemistry, Cholesterol.
2. MedlinePlus Genetics (NIH). Mevalonate kinase deficiency.
3. Encyclopaedia Britannica. Karl August Folkers.
4. The Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1964.