Bifosfonato

Qué es un bifosfonato

El nombre procede de la presencia de dos grupos fosfonato (PO₃) unidos a un átomo central de carbono, lo que genera la estructura P-C-P que define a toda la familia. La sustitución del oxígeno del pirofosfato por un carbono confiere a estos compuestos una resistencia total a las fosfatasas biológicas, propiedad que explica su persistencia en el tejido óseo durante meses o incluso años tras su administración. El término alternativo bisfosfonato se emplea con frecuencia en la literatura; ambas grafías se consideran correctas, aunque la forma con el prefijo bi- ha predominado históricamente en español.

La idea de utilizar compuestos de fósforo para modular la mineralización ósea surgió en la década de 1960, cuando Herbert Fleisch y su grupo en Berna observaron que los polifosfatos inhibían la cristalización de sales de calcio in vitro. Los polifosfatos, sin embargo, resultaban inestables en el organismo, y fue la síntesis de los primeros bifosfonatos (etidronato y clodronato) la que permitió disponer de compuestos capaces de resistir la degradación enzimática y alcanzar concentraciones útiles en el hueso.

Mecanismo de acción a nivel del osteoclasto

Los bifosfonatos se depositan sobre los cristales de hidroxiapatita de la superficie ósea. Cuando un osteoclasto comienza a reabsorber esa zona, libera el bifosfonato atrapado en la matriz mineral y lo incorpora a su citoplasma. Lo que sucede a partir de ahí depende de la generación del compuesto.

Los bifosfonatos de primera generación, sin nitrógeno en su cadena lateral (etidronato, clodronato), son metabolizados intracelularmente hasta análogos no hidrolizables del ATP. La acumulación de estos metabolitos tóxicos provoca la muerte celular del osteoclasto. Los aminobifosfonatos (que contienen un grupo nitrógeno en la posición R2 de la cadena lateral) actúan por un mecanismo distinto: bloquean la farnesildifosfato sintasa, una enzima de la vía del mevalonato. Al interrumpir esta ruta metabólica, impiden la prenilación de proteínas de la familia de las GTPasas pequeñas (Ras, Rho, Rac), necesarias para que el osteoclasto organice su citoesqueleto, forme el borde en cepillo y segregue protones y enzimas lisosómicas. Sin esas señales, la célula pierde la capacidad de adherirse al hueso y reabsorberlo. Acaba entrando en apoptosis.

Clasificación química

La clasificación habitual distingue dos grandes grupos según la presencia de nitrógeno en la cadena lateral R2, porque ese detalle condiciona tanto la potencia como el mecanismo molecular.

Bifosfonatos no nitrogenados. Los primeros en introducirse en clínica. Su potencia antirresortiva es comparativamente baja y su mecanismo se basa en la generación de análogos citotóxicos del ATP. Los representantes clásicos son el etidronato y el clodronato.

Aminobifosfonatos (nitrogenados). Mucho más potentes, hasta mil veces respecto a los anteriores en algunos ensayos preclínicos. Actúan sobre la vía del mevalonato. A esta categoría pertenecen el alendronato, el pamidronato, el risedronato, el ibandronato y el zoledronato. La cadena lateral R1 modula la afinidad por la hidroxiapatita (un grupo hidroxilo en R1 la incrementa), mientras que R2 determina la potencia antirresortiva.

Relación con el pirofosfato y la hidroxiapatita

Resulta útil entender por qué los bifosfonatos se concentran en el hueso. El pirofosfato inorgánico, su análogo natural, participa en la regulación de la mineralización ósea al unirse a los cristales de hidroxiapatita y frenar tanto su crecimiento como su disolución. Los bifosfonatos conservan esa afinidad por la hidroxiapatita pero, al ser resistentes a la hidrólisis, permanecen unidos al mineral durante periodos prolongados. Cuando la superficie ósea es sometida a resorción por los osteoclastos, los bifosfonatos quedan expuestos y son internalizados por estas células. Ese secuestro en la matriz ósea explica la prolongada duración de su efecto, que se mantiene semanas o meses después de suspender la administración.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman bifosfonatos?

Por su estructura química: dos grupos fosfonato (di = bi) enlazados a un átomo de carbono central. El prefijo bi- se refiere a esos dos grupos de fósforo. La grafía bisfosfonato, también frecuente, utiliza el prefijo bis- con idéntico significado.

¿Qué diferencia hay entre un bifosfonato y el pirofosfato?

Estructural: el pirofosfato tiene un enlace P-O-P, en el que el oxígeno central puede ser roto por las fosfatasas del organismo. En el bifosfonato, ese oxígeno se sustituye por un carbono (P-C-P), lo que hace al compuesto resistente a la degradación enzimática y le permite persistir en el hueso.

¿Es lo mismo bifosfonato que bisfosfonato?

Sí. Ambas grafías están aceptadas. "Bifosfonato" emplea el prefijo latino bi-; "bisfosfonato" emplea bis-, también latino, con el mismo sentido de duplicidad. En la práctica clínica y farmacológica en español predomina bifosfonato, pero las agencias reguladoras y la nomenclatura internacional emplean con frecuencia bisphosphonate.

¿Por qué los bifosfonatos se acumulan en el hueso y no en otros tejidos?

Por su alta afinidad por la hidroxiapatita, el cristal mineral que constituye la fase inorgánica del hueso. Esa afinidad, heredada del pirofosfato natural, hace que prácticamente todo el bifosfonato absorbido se deposite sobre la superficie ósea, con escasa distribución en tejidos blandos.

Referencias

1. MedlinePlus. Medicamentos para la osteoporosis.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Osteoporosis.
3. Revista Española de Reumatología. Bisfosfonatos.
4. Revista Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología. Aplicaciones de los bifosfonatos en la ortopedia infantil.