Ketoconazol

Qué es el ketoconazol

Pertenece a los azoles, el grupo de antifúngicos que llevan un anillo de imidazol o de triazol en su estructura. Su diana está dentro del hongo: la lanosterol 14-alfa-desmetilasa, una enzima dependiente del citocromo P450 que convierte el lanosterol en ergosterol. Al inhibirla, el hongo se queda sin ergosterol y acumula esteroles anómalos. La membrana pierde su permeabilidad normal y la célula deja de dividirse. El ergosterol pesa mucho más en la membrana del hongo que en la humana, y de ahí procede buena parte de la selectividad de este fármaco.

Su espectro abarca dermatofitos (los causantes de las tiñas), levaduras del género Candida y hongos del género Malassezia. Hoy la mayor parte del ketoconazol que se dispensa se aplica sobre la piel o el cuero cabelludo. En crema y en champú se usa contra la pitiriasis versicolor y contra la descamación y el picor de la seborrea y la caspa, cuadros ligados a Malassezia. Por esta vía apenas pasa a la sangre: sus niveles plasmáticos son prácticamente indetectables.

Inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal

Las enzimas que fabrican las hormonas esteroideas en la corteza suprarrenal pertenecen también a la familia del citocromo P450, y el ketoconazol no distingue del todo entre las del hongo y las nuestras. Frena varios pasos de la esteroidogénesis: sobre todo la 17-alfa-hidroxilasa (CYP17A1) y, en menor grado, la 11-beta-hidroxilasa y la escisión de la cadena lateral del colesterol (ese primer corte que arranca toda la ruta). Baja el cortisol.

Lo que como antifúngico sería un estorbo se convirtió en indicación propia. Entre 1982 y 1986 se describió su capacidad para reducir la síntesis de esteroides, y la molécula pasó a emplearse para controlar el hipercortisolismo del síndrome de Cushing. De ahí surgió más tarde el levoketoconazol, uno de los dos enantiómeros de la molécula (la forma 2S,4R), aislado por ser el más potente frente a esas enzimas y registrado de manera específica para esa enfermedad endocrina.

La retirada del uso oral

En julio de 2013 la Agencia Europea de Medicamentos recomendó suspender la comercialización de las presentaciones orales de ketoconazol en la Unión Europea, y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios trasladó esa medida a España. El motivo fue la toxicidad hepática ligada a los comprimidos, que en algunos casos llegaba a ser grave. La agencia estadounidense tomó un camino algo distinto: conservó el fármaco oral como último recurso para unas pocas micosis sistémicas raras cuando ninguna otra alternativa sirve o se tolera.

La vía tópica quedó intacta. Cremas y champús siguen en las farmacias sin cambios, porque el fármaco casi no atraviesa la piel y el riesgo hepático no aparece cuando se aplica por fuera. El uso endocrino en el síndrome de Cushing corre por un carril propio, con su autorización diferenciada y bajo control hospitalario.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa la terminación -azol del ketoconazol?

Señala el anillo de azol (imidazol o triazol) que comparten los antifúngicos de esta familia: miconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol. Más que una etimología griega o latina, es una convención de la Denominación Común Internacional para bautizar a los fármacos con esa estructura química. El prefijo keto- remite al resto químico (un anillo dioxolano de tipo cetálico) que distingue a esta molécula concreta dentro del grupo.

¿Por qué un antifúngico sirve para el síndrome de Cushing?

Porque la enzima que ataca en el hongo pertenece a la misma gran familia (el citocromo P450) que las enzimas encargadas de producir cortisol en la glándula suprarrenal. El ketoconazol no acierta solo en la diana fúngica: entorpece también esas otras enzimas humanas y, con ello, hace descender el cortisol. Lo que en el tratamiento de una micosis es un inconveniente, en el hipercortisolismo es justo el efecto que se busca.

¿Se siguen usando las pastillas de ketoconazol?

Como antifúngico, casi no. Desde 2013 no se inician tratamientos orales para las infecciones por hongos en Europa. La molécula continúa disponible en comprimidos para una indicación bien distinta, el síndrome de Cushing, y para algunas micosis sistémicas excepcionales sin otra opción.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Ketoconazol tópico.
2. Asociación Española de Pediatría. Pediamécum. Ketoconazol.
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Suspensión de comercialización del ketoconazol de administración oral.
4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). La FDA limita el uso de las tabletas orales de ketoconazol.