Inhibidor de la anhidrasa carbónica

Qué es un inhibidor de la anhidrasa carbónica

La anhidrasa carbónica (EC 4.2.1.1) cataliza la reacción reversible entre el dióxido de carbono y el agua para formar ácido carbónico, que se disocia rápidamente en bicarbonato (HCO3⁻) e iones hidrógeno (H⁺). Se trata de una de las enzimas más veloces que se conocen: las isoformas más activas alcanzan tasas de recambio del orden de un millón de reacciones por segundo. Un inhibidor de la anhidrasa carbónica es, por tanto, un fármaco que bloquea esa catálisis y, con ello, altera el transporte de bicarbonato, sodio y agua en los tejidos donde la enzima interviene.

El término procede de la combinación del latín inhibere (frenar, contener), el griego an- (sin) + hydor (ὕδωρ, agua) y el latín químico carbonicus. La propia enzima recibió su nombre en 1932, cuando se demostró su presencia en los eritrocitos; siete años más tarde, en 1939, se confirmó que contenía zinc en su centro activo. La historia farmacológica del grupo arrancó por una observación clínica casual: en 1937 H. Southworth advirtió que los pacientes tratados con sulfanilamida desarrollaban acidosis metabólica y excretaban una orina inusualmente alcalina. Pronto se atribuyó ese efecto a la inhibición de la anhidrasa carbónica renal.

Mecanismo de acción en el riñón y en el ojo

En el túbulo contorneado proximal de la nefrona, la anhidrasa carbónica de tipo II (citoplasmática) y de tipo IV (unida a la membrana luminal) participan en la reabsorción de bicarbonato de sodio. Al inhibirlas, el fármaco impide que el bicarbonato filtrado se reabsorba, de modo que se excreta junto con sodio y agua. El efecto diurético resultante es modesto si se compara con el de los diuréticos de asa o las tiazidas, porque los segmentos distales de la nefrona compensan buena parte de la pérdida proximal.

Donde la familia ha encontrado su mayor utilidad clínica es en el ojo. Las células epiteliales del cuerpo ciliar producen humor acuoso mediante un proceso que depende, en parte, del transporte activo de bicarbonato desde la sangre hacia la cámara posterior. La isoenzima CA-II es la principal responsable de esa secreción. Bloquearla reduce la formación de humor acuoso entre un 40 % y un 60 %, lo que disminuye la tensión intraocular. Esa misma lógica explica otro uso reconocido: en el plexo coroideo del encéfalo, la anhidrasa carbónica interviene en la producción de líquido cefalorraquídeo, y su inhibición se aprovecha para reducir la presión intracraneal en la hidrocefalia o en la hipertensión intracraneal idiopática.

De la sulfanilamida a los colirios: evolución de la familia

Richard Roblin y colaboradores, apoyándose en los trabajos del farmacólogo Thomas H. Maren, sintetizaron la acetazolamida en 1954 buscando un diurético oral derivado de las sulfonamidas. El fármaco cumplió su objetivo, pero fue el hallazgo posterior de Bernard Becker (la anhidrasa carbónica también se expresa en el epitelio ciliar del ojo) el que reorientó la familia hacia la oftalmología. La acetazolamida pasó a emplearse en el glaucoma de ángulo abierto y de ángulo cerrado, aunque su administración oral acarreaba efectos sistémicos molestos: parestesias, fatiga, alcalosis urinaria con riesgo de litiasis renal y acidosis metabólica mantenida.

El salto llegó en la década de 1990, cuando se desarrollaron inhibidores tópicos capaces de actuar localmente en el ojo sin provocar las alteraciones electrolíticas de la vía oral. La dorzolamida (aprobada en 1995) fue el primero, seguida por la brinzolamida (1998). Ambos se administran como colirio y constituyen hoy la forma de uso predominante del grupo en la práctica oftalmológica. La acetazolamida y, en mucha menor medida, la metazolamida se reservan para situaciones que requieren efecto sistémico: mal agudo de montaña, epilepsia refractaria como coadyuvante o corrección de alcalosis metabólica. La diclofenamida, originariamente propuesta para el glaucoma, fue reintroducida en 2015 con una indicación distinta: la parálisis periódica primaria.

Miembros del grupo y vía de administración

Todos los inhibidores de la anhidrasa carbónica de uso clínico comparten un grupo sulfamilo libre (-SO₂NH₂) que es el responsable de la unión al zinc del centro activo de la enzima. A partir de esa estructura común, el grupo se divide por la vía de administración y la selectividad tisular.

Inhibidores sistémicos (vía oral o intravenosa). La acetazolamida es el prototipo y el más utilizado; se absorbe bien por vía digestiva y actúa tanto en el riñón como en el ojo y el sistema nervioso central. La metazolamida, con menor unión a proteínas plasmáticas, penetra mejor en el humor acuoso, pero su uso es hoy muy limitado. La diclofenamida se emplea exclusivamente para la parálisis periódica.

Inhibidores tópicos (colirio). La dorzolamida fue el primer inhibidor formulado como solución oftálmica al 2 %; la brinzolamida, presentada como suspensión al 1 %, tiene un pH más cercano al neutro, lo que mejora la tolerancia local. Ambos se combinan con frecuencia con otros hipotensores oculares (timolol, brimonidina) en preparados fijos de uso combinado.

Preguntas frecuentes

Todos los inhibidores de la anhidrasa carbónica son derivados de las sulfamidas?

Sí. Comparten el núcleo sulfamilo (-SO₂NH₂) que les permite unirse al zinc del centro activo de la enzima. Esa relación química tiene importancia clínica: los pacientes con alergia grave documentada a sulfamidas deben comunicarlo antes de usar cualquier fármaco de esta familia, aunque la reactividad cruzada no sea frecuente con los preparados tópicos.

Son buenos diuréticos?

No. Su efecto diurético es débil porque actúan en el túbulo proximal y los segmentos más distales compensan gran parte de la pérdida de sodio. A las 48-72 horas de uso continuado como diurético, el efecto natriurético se atenúa considerablemente. Por eso dejaron de utilizarse como diuréticos de primera línea hace décadas y su campo principal migró a la oftalmología.

Cuál es la diferencia entre un colirio de dorzolamida y una pastilla de acetazolamida?

La dorzolamida actúa localmente en el ojo, con mínima absorción sistémica, lo que evita la acidosis metabólica, las parestesias y la fatiga que provoca la acetazolamida oral. La pastilla, en cambio, produce un efecto que va más allá del ojo: reduce también la producción de líquido cefalorraquídeo y modifica el equilibrio ácido-base de todo el organismo, por lo que se reserva para situaciones en las que se necesita ese efecto más amplio.

De dónde viene el nombre "anhidrasa carbónica"?

En 1932, cuando se descubrió la enzima en los glóbulos rojos, se le dio un nombre que describía lo que hacía al revés: an- (sin) + hydr- (agua) + -asa (enzima). Cataliza la eliminación de agua del ácido carbónico para liberar CO₂. El nombre formal en la nomenclatura enzimática es carbonato-deshidratasa (EC 4.2.1.1), pero "anhidrasa carbónica" lleva nueve décadas de ventaja y es el que se usa en la práctica clínica.

Referencias

1. Instituto Nacional del Ojo (NEI/NIH). Medicamentos para el glaucoma.
2. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Glaucoma.
3. Real Academia Nacional de Medicina de España. Anhidrasa carbónica. Diccionario de términos médicos.
4. Glaucoma Research Foundation. Medicamentos para el glaucoma.