Parálisis periódica familiar

Qué es la parálisis periódica familiar

El nombre procede en parte del latín paralysis, tomado a su vez del griego παράλυσις (parálysis), literalmente "aflojamiento". La raíz griega es παραλύειν (paralyein), "aflojar" o "debilitar", formada por para- ("al lado de") y lyein ("desatar"). El calificativo "familiar" no alude a un rasgo clínico, sino al patrón de transmisión: en la mayoría de los casos la enfermedad se hereda de forma autosómica dominante, de modo que basta con que uno de los progenitores porte la variante genética para que la descendencia tenga un riesgo elevado de padecerla.

Desde el punto de vista nosológico, la parálisis periódica familiar pertenece al grupo de las canalopatías, enfermedades causadas por mutaciones en los genes que codifican canales iónicos de la membrana muscular. No es un trastorno del nervio ni de la placa neuromuscular. El defecto reside en la propia fibra muscular, en las proteínas que regulan la entrada y salida de sodio, calcio o potasio durante cada contracción.

Mecanismo: qué falla en la fibra muscular

Dos genes protagonizan la mayoría de las formas hereditarias. CACNA1S codifica la subunidad alfa del canal de calcio Cav1.1; SCN4A codifica la subunidad alfa del canal de sodio Nav1.4. Ambas proteínas comparten una arquitectura similar, con varios segmentos sensores de voltaje que se desplazan cuando cambia el potencial de la membrana y abren o cierran el canal en consecuencia.

Las mutaciones causantes suelen alterar aminoácidos cargados positivamente dentro de uno de estos segmentos sensores, el llamado S4. El resultado no es simplemente "más" o "menos" canal, sino la aparición de una vía de fuga accesoria, una corriente anómala que los fisiólogos denominan corriente de poro de compuerta u "omega". Por esa grieta se filtran iones incluso cuando el canal principal debería permanecer cerrado, y ese goteo constante termina despolarizando la membrana de forma sostenida. Una fibra despolarizada de manera prolongada deja de responder a los estímulos nerviosos, aunque no sufra ningún daño estructural: simplemente queda eléctricamente silenciada mientras dura el episodio.

Dentro de ese segmento S4, la posición exacta de la mutación determina, en gran medida, qué forma clínica resulta. Las variantes que afectan a las cargas más externas del sensor abren una vía de fuga activa en reposo. Las que afectan a una carga más profunda producen un comportamiento distinto, activo en estados despolarizados. Esa diferencia de unos pocos aminoácidos de posición explica por qué mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a formas clínicas que se comportan de manera casi opuesta frente al potasio.

Clasificación de las parálisis periódicas primarias

Los manuales clínicos distinguen clásicamente cuatro formas dentro de la parálisis periódica familiar: la hipocaliémica, la más frecuente de todas; la hipercaliémica; la forma tirotóxica, ligada a un exceso de hormona tiroidea y por tanto adquirida más que hereditaria en sentido estricto; y el síndrome de Andersen-Tawil, causado por mutaciones en el gen KCNJ2 y acompañado de arritmias cardíacas y rasgos esqueléticos característicos que lo alejan de las formas puramente musculares.

Existe además una quinta categoría, la parálisis periódica normocaliémica, cuya condición de entidad independiente ha sido objeto de controversia durante décadas y que no todas las clasificaciones recogen como forma separada.

Antecedentes históricos

Las primeras descripciones de una "parálisis periódica" datan de mediados del siglo XIX, con los trabajos de Cavaré y de Romberg. Karl Friedrich Otto Westphal, en 1885, ofreció la primera caracterización clínica extensa y convincente de la enfermedad, hasta el punto de que durante décadas la forma hipocaliémica se conoció como enfermedad de Westphal o síndrome de Cavaré-Romberg-Westphal. La forma hipercaliémica tardó más en individualizarse: fue Ingrid Gamstorp, en 1956, quien la describió como entidad distinta bajo el nombre de "adynamia episodica hereditaria", término hoy en desuso pero que sigue apareciendo en la literatura antigua.

La era molecular llegó más de un siglo después de las primeras descripciones clínicas. En 1990 se localizó la mutación causante de la forma hipercaliémica en el gen SCN4A; cuatro años más tarde se identificaron las primeras mutaciones de CACNA1S asociadas a la forma hipocaliémica. Solo entonces pudo empezar a resolverse, caso por caso, cuáles de las familias con un cuadro atípico correspondían realmente a formas ya conocidas y cuáles representaban variantes genuinamente distintas.

Diferenciación con las parálisis periódicas secundarias

No toda debilidad episódica ligada a alteraciones del potasio es hereditaria. Existen formas secundarias o adquiridas, provocadas por pérdidas digestivas o renales de potasio, por trastornos endocrinos o por el consumo de determinados fármacos, que reproducen el mismo patrón clínico sin que exista ninguna mutación en los genes de los canales musculares. El diccionario reserva el calificativo "familiar" para las formas genéticas; las causas secundarias pertenecen a la fisiopatología del trastorno electrolítico subyacente, no a esta categoría nosológica.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo que la miotonía?

No. La miotonía es la dificultad para relajar un músculo tras contraerlo, y puede coexistir con algunas formas de parálisis periódica porque comparten el mismo gen, SCN4A, pero se trata de fenómenos eléctricos distintos: uno es un exceso de excitabilidad y el otro, una pérdida transitoria de ella.

¿Por qué se llama "periódica" si los episodios no siguen un ritmo fijo?

El nombre es, en sentido estricto, poco preciso. Los ataques no ocurren a intervalos regulares ni predecibles; algunos autores prefieren por ello el término "episódica". La denominación clásica se mantiene por tradición histórica, no por exactitud descriptiva.

¿Cuántos genes se conocen implicados en estas enfermedades?

Tres genes concentran la mayoría de los casos genéticamente resueltos: CACNA1S, SCN4A y KCNJ2. Aun así, hasta un 30% de las personas con un cuadro clínico compatible con parálisis periódica hipocaliémica no presenta ninguna variante identificable en los genes conocidos.

¿Existen formas no hereditarias?

Sí, la más relevante es la forma tirotóxica, asociada a hipertiroidismo y con mayor incidencia descrita en varones de origen asiático. Su fisiopatología concreta permanece en gran medida sin resolver.

Referencias

1. MSD Manuals. Parálisis periódica familiar (versión profesional)
2. Weber F, Lehmann-Horn F. Hypokalemic Periodic Paralysis. GeneReviews, NCBI Bookshelf, National Library of Medicine
3. Weber F. Hyperkalemic Periodic Paralysis. GeneReviews, NCBI Bookshelf, National Library of Medicine
4. Real Academia Española. -emia. Diccionario de la lengua española