Gemfibrozilo

Qué es el gemfibrozilo

Se trata de un derivado del ácido 2,2-dimetilpentanoico con estructura emparentada con el clofibrato, aunque sin el enlace éster que daba inestabilidad a aquel primer fibrato. El nombre gemfibrozilo procede de la combinación de gem- (del inglés geminal, referido a los dos grupos metilo sobre el mismo carbono) y el sufijo -fibrozilo, variante de -fibrato que señala su pertenencia a la familia de derivados del ácido fíbrico. En español, la denominación común internacional es gemfibrozilo; en inglés se emplea gemfibrozil.

Fue desarrollado por Parke-Davis (hoy integrada en Pfizer) y comenzó a utilizarse en la práctica clínica a principios de la década de 1980. Su mecanismo de acción comparte los rasgos generales de los fibratos: actúa como agonista de los receptores PPAR-alfa (receptores activados por proliferadores de peroxisomas), un tipo de receptor nuclear que regula la expresión de genes implicados en el metabolismo de los lípidos. La activación de PPAR-alfa estimula la lipoproteín lipasa endotelial, aumenta la oxidación hepática de ácidos grasos y reduce la síntesis de VLDL en el hígado.

El resultado es una reducción de los triglicéridos que puede alcanzar el 40-50 % y un aumento del colesterol HDL del 10-35 %, según el perfil lipídico de partida. Sobre el colesterol LDL, el efecto es variable: en algunos pacientes lo reduce moderadamente, pero en aquellos con hipertrigliceridemia marcada puede elevarlo, un fenómeno que se observa también con otros fibratos y que obedece a cambios en la composición de las partículas LDL cuando desciende la concentración de VLDL.

Los ensayos Helsinki Heart Study y VA-HIT

Buena parte de la relevancia del gemfibrozilo en la historia de la farmacología cardiovascular proviene de dos ensayos clínicos que marcaron la comprensión del papel de los triglicéridos y el HDL en el riesgo coronario.

El Helsinki Heart Study, publicado en 1987 en el New England Journal of Medicine, incluyó a 4.081 varones de entre 40 y 55 años con dislipidemia primaria y sin antecedentes de enfermedad coronaria. Los participantes que recibieron gemfibrozilo durante cinco años presentaron un 34 % menos de eventos coronarios que los asignados a placebo. Fue la primera demostración sólida de que un fibrato podía reducir la incidencia de enfermedad coronaria en prevención primaria, y el subgrupo con triglicéridos elevados y HDL bajo fue el que más se benefició.

Doce años después, el estudio VA-HIT (Veterans Affairs HDL Intervention Trial, 1999) evaluó el gemfibrozilo en 2.531 varones con enfermedad coronaria establecida, colesterol LDL dentro de límites y colesterol HDL bajo. La reducción de eventos cardiovasculares fue del 22 %. Lo llamativo del VA-HIT era que el beneficio no se explicaba solo por los cambios lipídicos: el aumento del HDL fue modesto (apenas un 6 %), lo que sugería mecanismos protectores adicionales, posiblemente antiinflamatorios o antitrombóticos, mediados por la vía PPAR-alfa.

Interacción con estatinas y el caso de la cerivastatina

El dato farmacocinético que más ha condicionado el uso del gemfibrozilo en las últimas décadas es su interacción con las estatinas. El gemfibrozilo inhibe la glucuronidación de varias estatinas (el paso metabólico por el cual se inactivan y eliminan), lo que eleva sus concentraciones plasmáticas y aumenta el riesgo de toxicidad muscular, desde mialgias leves hasta rabdomiólisis.

Esa interacción tuvo consecuencias regulatorias graves en 2001, cuando la cerivastatina fue retirada del mercado tras notificarse decenas de casos de rabdomiólisis mortal, la mayoría en pacientes que la tomaban junto con gemfibrozilo. El mecanismo preciso no se conoce con exactitud, pero la inhibición de la glucuronidación por el gemfibrozilo multiplica varias veces el área bajo la curva de las estatinas afectadas. Por esa razón, cuando es necesario combinar un fibrato con una estatina, las guías clínicas recomiendan utilizar fenofibrato en lugar de gemfibrozilo, ya que el fenofibrato no comparte esa vía metabólica.

Diferencias con otros fibratos

Frente al bezafibrato, que activa los tres subtipos de PPAR (alfa, beta/delta y gamma), el gemfibrozilo es agonista preferente del subtipo alfa. Su metabolismo es principalmente hepático por oxidación y glucuronidación, con eliminación renal de los metabolitos. No se transforma en ácido fenofíbrico (el metabolito activo del fenofibrato) ni requiere hidrólisis previa para ejercer su efecto: llega activo a la circulación tal como se administra.

Su semivida plasmática, de unas 1,5 horas, hace que se administre dos veces al día, frente a la toma única diaria que permiten las formulaciones de liberación prolongada de otros fibratos. Esa pauta puede parecer un inconveniente menor, pero en pacientes polimedicados influye en la adherencia.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra gemfibrozilo?

El prefijo gem- procede del término químico geminal, que describe la presencia de dos sustituyentes (en este caso, dos grupos metilo) unidos al mismo átomo de carbono. El sufijo -fibrozilo indica la pertenencia del compuesto a la familia de los fibratos, derivados del ácido fíbrico.

¿Se puede tomar gemfibrozilo junto con una estatina?

No se recomienda. El gemfibrozilo inhibe una de las vías por las que se eliminan las estatinas (la glucuronidación), lo que eleva sus niveles en sangre y aumenta el riesgo de daño muscular. La retirada de la cerivastatina en 2001, tras casos de rabdomiólisis mortal en pacientes que la combinaban con gemfibrozilo, consolidó esa precaución. Si es necesario asociar un fibrato con una estatina, el fenofibrato es la alternativa más segura.

¿El gemfibrozilo baja el colesterol LDL?

Su efecto sobre el LDL es modesto e irregular. En algunos pacientes lo reduce ligeramente, pero en quienes parten de triglicéridos muy altos puede incluso aumentarlo de forma transitoria al modificarse la composición de las partículas de lipoproteínas. Su fuerza está en la reducción de triglicéridos y la elevación del HDL.

¿Los fibratos previenen el infarto?

Los ensayos con gemfibrozilo (Helsinki Heart Study, VA-HIT) demostraron reducción de eventos coronarios en poblaciones específicas, sobre todo en varones con triglicéridos elevados y HDL bajo. No se ha demostrado, sin embargo, que los fibratos reduzcan la mortalidad por cualquier causa, y su papel actual se centra más en la prevención de pancreatitis por hipertrigliceridemia grave que en la prevención cardiovascular primaria, donde las estatinas son la referencia.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Gemfibrozil. Información de medicamentos.
2. Sociedad Española de Cardiología. Estudio PROMINENT: ¿son los fibratos nuestros aliados en la prevención cardiovascular? Blog SEC, 2023.
3. Clínica e Investigación en Arteriosclerosis. Los fibratos en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. Elsevier, 2018.
4. MedlinePlus en español. Medicinas para el colesterol. Información para pacientes.