Disbetalipoproteinemia

Qué es la disbetalipoproteinemia

La disbetalipoproteinemia es un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas caracterizado por la acumulación en sangre de partículas remanentes: los residuos que quedan cuando quilomicrones y VLDL han cedido parte de sus triglicéridos en los tejidos periféricos. Esas partículas, denominadas β-VLDL, transportan una proporción anómalamente alta de colesterol y ocupan en la electroforesis una banda característica «ancha» (broad beta) que da al cuadro su nombre alternativo. El resultado es una elevación simultánea del colesterol total y de los triglicéridos, con niveles habitualmente similares para ambos.

El término se forma con el prefijo griego δυς- (dys-), «alteración», seguido de «beta-lipoproteína» y del sufijo médico -emia, «en sangre». Literalmente, «alteración de las beta-lipoproteínas en sangre». La denominación es puramente descriptiva: alude a la posición electroforética anómala de las partículas patológicas, no a su composición proteica exacta. En la práctica clínica, el término «disbetalipoproteinemia» se emplea de forma intercambiable con «hiperlipoproteinemia tipo III» y con «enfermedad por acumulación de remanentes».

Cómo funciona el aclaramiento de los remanentes

Comprender la enfermedad requiere entender el destino de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Los quilomicrones, formados en el intestino tras la absorción de las grasas de la dieta, y las VLDL, sintetizadas por el hígado, viajan por el torrente circulatorio cediendo triglicéridos a los tejidos gracias a la acción de la lipoproteína lipasa. Lo que queda tras esa hidrólisis son partículas más pequeñas y densas: los remanentes, cargados sobre todo de colesterol.

El aclaramiento hepático de esos remanentes depende de un reconocimiento molecular específico. Los receptores hepáticos, el receptor de LDL y su pariente LRP (LDL receptor-related protein), identifican las partículas gracias a una proteína de superficie llamada apolipoproteína E (apoE). Existen tres isoformas fisiológicas de apoE, denominadas E2, E3 y E4. La E3 es la variante mayoritaria en la población y la de mayor afinidad por los receptores hepáticos. La E2, por el contrario, tiene una afinidad marcadamente reducida.

En la disbetalipoproteinemia esa afinidad reducida es el mecanismo central. Cuando un individuo hereda dos copias de apoE2 (genotipo homocigoto E2/E2), los remanentes no son bien reconocidos por el hígado, se aclaran mal y se acumulan en la circulación. Ese acúmulo produce las alteraciones bioquímicas y clínicas del cuadro. Otras mutaciones raras del gen APOE, con efecto dominante, también pueden causarlo.

Contexto histórico y clasificación

La disbetalipoproteinemia fue descrita por primera vez por McGinley y sus colaboradores en 1952, al analizar por ultracentrifugación un grupo de 14 pacientes con xantomas. La caracterización clínica y bioquímica detallada llegó en 1967, cuando Donald Fredrickson incluyó el cuadro como tipo III en su famosa clasificación de las hiperlipoproteinemias, adoptada más tarde por la Organización Mundial de la Salud. El vínculo con las variantes de apoE se estableció en la década de 1970 y quedó plenamente demostrado en los años siguientes con la caracterización molecular del gen APOE en el cromosoma 19.

La prevalencia real es difícil de establecer, en parte porque la enfermedad se infradiagnostica. Las estimaciones apuntan a alrededor de 1 caso por cada 5.000 o 10.000 personas en la población general, y representa entre el 2 y el 5% de las dislipemias mixtas atendidas en unidades especializadas de lípidos.

Rasgos bioquímicos y signos característicos

Perfil lipídico. La firma bioquímica es una elevación simultánea de colesterol total y triglicéridos, con cifras habitualmente muy parecidas para ambos (por ejemplo, 400-500 mg/dL de cada uno). Esa relación aproximada 1:1, poco frecuente en otras dislipemias, es una pista de sospecha. El cociente colesterol no-HDL / apolipoproteína B por encima de 1,43 (en mg/dL) se usa como criterio orientativo antes del genotipado.

Xantomas palmares estriados. Son el signo cutáneo más específico del cuadro: depósitos amarillo-anaranjados alojados en los surcos y pliegues palmares. Se consideran patognomónicos y su hallazgo debe orientar de inmediato hacia el diagnóstico. Pueden acompañarse de xantomas tuberoeruptivos en codos, rodillas y tendones aquíleos.

Riesgo cardiovascular elevado. Las partículas remanentes son fuertemente aterogénicas porque atraviesan con facilidad la pared arterial y son captadas por los macrófagos, alimentando la formación de placa. La disbetalipoproteinemia se asocia por ello a aterosclerosis difusa precoz, tanto coronaria como carotídea y de arterias periféricas.

Diferenciación con otras dislipemias

Hipercolesterolemia familiar. Enfermedad monogénica del receptor de LDL. El colesterol total está muy elevado a expensas casi exclusivamente del LDL, con triglicéridos normales o poco alterados. No aparecen xantomas palmares estriados; los característicos son los xantomas tendinosos, sobre todo en el tendón de Aquiles.

Hiperlipemia familiar combinada. Cursa también con hiperlipemia mixta, pero con perfil variable, ausencia de xantomas patognomónicos y sin la relación característica colesterol/triglicéridos de la disbetalipoproteinemia. La apoE suele ser normal.

Hipertrigliceridemia familiar. Se caracteriza por elevación aislada de los triglicéridos, con colesterol normal o poco elevado. Los xantomas eruptivos, si aparecen, son distintos de los estriados palmares del tipo III.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término «disbetalipoproteinemia»?

De tres elementos: el prefijo griego δυς- (dys-), «alteración»; «beta-lipoproteína», por la posición electroforética anómala de las partículas anómalas que caracterizan el cuadro; y el sufijo -emia, «en la sangre». La palabra describe una anomalía de las beta-lipoproteínas circulantes. Su equivalente clásico, «broad beta disease», hace referencia visualmente a la banda ancha que forman esas partículas en la electroforesis de lipoproteínas, un rasgo que se conocía antes de identificar el mecanismo molecular subyacente.

¿Es lo mismo disbetalipoproteinemia que hiperlipoproteinemia tipo III?

Sí. Son sinónimos. «Hiperlipoproteinemia tipo III» es la denominación de la clasificación de Fredrickson, adoptada por la OMS en 1970 y todavía muy utilizada. «Disbetalipoproteinemia» es el término bioquímico descriptivo. En la literatura también aparece como «enfermedad por acumulación de remanentes» o «broad beta disease». Todas designan el mismo cuadro clínico y bioquímico.

¿Todas las personas con genotipo E2/E2 desarrollan la enfermedad?

No. La penetrancia es baja. Se calcula que menos del 10% de los homocigotos E2/E2 llegan a manifestar la enfermedad. Para que aparezca el fenotipo clínico completo suele hacer falta la coincidencia de la homocigosis con un factor precipitante metabólico. Ese comportamiento «gen más ambiente» explica por qué la enfermedad se manifiesta habitualmente en la edad adulta y no desde la infancia, y por qué en las mujeres suele hacerse evidente tras la menopausia.

¿Qué significa que las partículas son «aterogénicas»?

Que promueven la formación de placas de ateroma en las paredes arteriales. Las partículas remanentes que se acumulan en la disbetalipoproteinemia son pequeñas, densas y cargadas de colesterol, atraviesan el endotelio con facilidad y son captadas por macrófagos, que se convierten en células espumosas. Ese proceso acelerado da lugar a una ateromatosis difusa que compromete las arterias coronarias, carotídeas y periféricas, con mayor precocidad que en otras dislipemias.

Referencias

1. MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Disbetalipoproteinemia familiar.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Dislipidemia.
3. Sociedad Española de Arteriosclerosis. Disbetalipoproteinemia y otras alteraciones relacionadas con la apolipoproteína E. Clin Investig Arterioscler. 2021.
4. Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteins: an integrated approach to mechanisms and disorders. N Engl J Med. 1967;276(1):34-42.