Disbetalipoproteinemia familiar

Qué es la disbetalipoproteinemia familiar

La disbetalipoproteinemia familiar comparte con la entidad general los rasgos bioquímicos, la firma electroforética con banda ancha en la región β y el mecanismo de acumulación de partículas remanentes, descritos en la entrada de disbetalipoproteinemia. Lo que aporta el adjetivo «familiar» es el énfasis en el origen genético del cuadro, ligado al gen APOE. Ese origen genético condiciona su presentación en familias, su transmisión y las estrategias de estudio a los descendientes.

El nombre combina el prefijo griego δυς- (dys-), «alteración», con «beta-lipoproteína» y el sufijo -emia, «en sangre», y añade el calificativo latino familiaris, que subraya la agregación familiar del cuadro. La distinción resulta útil porque, aunque en la práctica clínica ambos términos suelen emplearse indistintamente, la variante «familiar» aparece con más frecuencia en la literatura de genética y de asesoramiento a familiares directos de un caso confirmado.

El gen APOE y sus variantes

El gen APOE se localiza en el cromosoma 19q13.32 y codifica la apolipoproteína E, una proteína de superficie de las lipoproteínas ricas en triglicéridos que actúa como ligando para los receptores hepáticos LDL y LRP. Presenta tres alelos comunes en la población, denominados ε2, ε3 y ε4, definidos por dos cambios de aminoácido en las posiciones 112 y 158 de la proteína.

El alelo ε3 es el mayoritario y codifica la isoforma con afinidad receptorial normal. El ε4 se asocia a mayor riesgo cardiovascular y también, en un contexto muy distinto, a mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. El ε2, presente en aproximadamente el 5-8% de los alelos poblacionales, codifica una apoE con afinidad muy reducida por los receptores hepáticos. La homocigosis para ese alelo, E2/E2, es el genotipo característico de la disbetalipoproteinemia familiar y aparece en el 90-95% de los casos.

La herencia es autosómica recesiva. Ambos progenitores deben transmitir un alelo ε2 para que el hijo sea homocigoto E2/E2. Existen también formas raras causadas por mutaciones puntuales del gen APOE con efecto dominante, en las que basta una copia alterada para expresar el cuadro; son poco frecuentes y suelen manifestarse ya en la infancia con un fenotipo más precoz y grave.

Penetrancia parcial y factores desencadenantes

Ser homocigoto E2/E2 no equivale a padecer la enfermedad. La frecuencia del genotipo E2/E2 en la población general se estima en torno al 1%, mientras que la prevalencia clínica del cuadro es del orden de 1 caso por cada 5.000 o 10.000 personas. Solo entre el 5 y el 10% de los homocigotos E2/E2 llegan a desarrollar la dislipemia clínica florida.

Esa penetrancia parcial se explica por la necesidad de un segundo golpe metabólico o ambiental. Los desencadenantes clásicos incluyen la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, el hipotiroidismo, el consumo elevado de alcohol y algunos fármacos que aumentan la producción hepática de VLDL. En las mujeres, la menopausia es un factor precipitante habitual: la enfermedad, cuando aparece en el sexo femenino, suele hacerlo tras el cese de la producción estrogénica. Situaciones más excepcionales, como el hipopituitarismo del síndrome de Sheehan, también han sido descritas como precipitantes.

Este comportamiento «gen más ambiente» tiene una consecuencia práctica importante para el asesoramiento familiar. Muchos portadores del genotipo E2/E2 permanecerán asintomáticos toda su vida. Los que asocian factores de riesgo metabólico son los que desarrollan el fenotipo completo y los que requieren seguimiento estrecho. La aparición del cuadro en un miembro de la familia es motivo suficiente para estudiar sistemáticamente a los familiares de primer grado, incluso en ausencia de síntomas.

Diferenciación con otras dislipemias familiares

Hipercolesterolemia familiar. Enfermedad monogénica de herencia autosómica dominante causada por variantes patogénicas en el receptor de LDL, en la apolipoproteína B o en el gen PCSK9. Cursa con elevación aislada del colesterol LDL desde la infancia, sin componente triglicerídico, y con xantomas de localización tendinosa. La herencia dominante hace que la enfermedad se transmita al 50% de la descendencia, sin la penetrancia parcial de la disbetalipoproteinemia.

Hiperlipemia familiar combinada. Trastorno frecuente, con base poligénica y elevación variable de colesterol, triglicéridos y apolipoproteína B. Se distingue por la variabilidad del fenotipo dentro de la misma familia y por la ausencia del genotipo E2/E2 característico del tipo III.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama «familiar»?

Porque su origen es genético y tiende a agruparse en familias. El adjetivo señala que la enfermedad depende de una carga hereditaria concreta, en la mayoría de los casos la homocigosis para el alelo ε2 del gen APOE. Los términos «disbetalipoproteinemia» y «disbetalipoproteinemia familiar» aluden en la práctica al mismo cuadro clínico y bioquímico; el segundo simplemente hace explícito el sustrato hereditario que da nombre a la enfermedad.

¿Se hereda como la hipercolesterolemia familiar?

No. Ese es un punto de confusión frecuente entre pacientes y familiares. La hipercolesterolemia familiar es autosómica dominante: basta con heredar una copia alterada del receptor de LDL para desarrollarla, y se transmite al 50% de la descendencia. La disbetalipoproteinemia familiar es autosómica recesiva en su forma más habitual: hacen falta dos copias del alelo ε2 (una de cada progenitor), y la enfermedad no aparece en portadores heterocigotos.

¿Todos los familiares deben hacerse pruebas genéticas?

Cuando se confirma el diagnóstico en un caso índice, es razonable ofrecer estudio a los familiares de primer grado. El cribado suele empezar por un perfil lipídico y, si es sugestivo, se completa con genotipado de APOE. Identificar a los portadores homocigotos permite modificar los factores metabólicos precipitantes antes de que la dislipemia se manifieste. En los heterocigotos ε2 el impacto clínico es mucho menor, aunque también pueden beneficiarse de conocer su condición para orientar hábitos y controles.

¿Puede desarrollarse la enfermedad sin genotipo E2/E2?

Sí, aunque de forma poco habitual. Se han descrito familias con formas dominantes causadas por mutaciones puntuales concretas del gen APOE que producen una proteína disfuncional aunque solo esté presente en una copia. Estas variantes tienden a manifestarse con más precocidad y gravedad que la forma recesiva clásica y son motivo de estudio genético dirigido cuando el fenotipo clínico apunta al tipo III sin la homocigosis E2/E2 esperada.

Referencias

1. MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Disbetalipoproteinemia familiar.
2. Orphanet. Portal europeo de enfermedades raras. Hiperlipoproteinemia tipo 3.
3. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. Hyperlipoproteinemia, Type III (#617347).
4. Sociedad Española de Arteriosclerosis. Disbetalipoproteinemia y otras alteraciones relacionadas con la apolipoproteína E. Clin Investig Arterioscler. 2021.