Agammaglobulinemia

Qué es la agammaglobulinemia

La agammaglobulinemia designa el estado de déficit absoluto o casi absoluto de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) en el suero sanguíneo. Se clasifica dentro de las inmunodeficiencias primarias de tipo predominantemente humoral: el defecto reside en la rama del sistema inmunitario que produce anticuerpos, no en la inmunidad celular mediada por linfocitos T.

El término se construye con cuatro piezas léxicas de raíz grecolatina. El prefijo ἀ- (a-), privatitvo, indica ausencia. Γάμμα (gamma) es la tercera letra del alfabeto griego y da nombre a la fracción gamma de las proteínas séricas —la gammaglobulina— porque fue la tercera banda en migrar en la electroforesis de Tiselius (1937). Globulina procede del latín globulus, "cuerpo esférico pequeño", por la forma de estas proteínas en las primeras representaciones moleculares. Y el sufijo -αιμία (-emia), del griego αἷμα (haîma), "sangre", sitúa el fenómeno en el torrente sanguíneo. Literalmente: "ausencia de gammaglobulinas en la sangre".

Ogden C. Bruton publicó en 1952 el primer caso documentado de una inmunodeficiencia primaria: un niño de ocho años con infecciones de repetición y ausencia total de la fracción gamma en la electroforesis sérica. Bruton empleó el término "agammaglobulinemia" para describir lo que las técnicas de la época mostraban como un cero absoluto de anticuerpos. Cuatro décadas después, en 1993, Vetrie y colaboradores y, de forma independiente, Tsukada y colaboradores identificaron las mutaciones del gen BTK como responsables de esa forma ligada al cromosoma X.

Del linfocito pre-B al anticuerpo: por qué falla la cadena

En condiciones normales, los linfocitos B maduran en la médula ósea siguiendo una secuencia que va desde la célula madre hematopoyética hasta el linfocito B maduro, capaz de migrar a los órganos linfoides secundarios y diferenciarse en célula plasmática secretora de inmunoglobulinas. Cada etapa requiere señales moleculares específicas: receptores de superficie, quinasas intracelulares, cadenas pesadas y ligeras del receptor pre-B.

Cuando alguno de esos eslabones falla —por una mutación en BTK, en los genes de las cadenas μ (IGHM), λ5 (IGLL1), Igα (CD79A), Igβ (CD79B) o BLNK, entre otros—, la maduración se detiene en el estadio de linfocito pre-B. Las células no progresan, no alcanzan la periferia y no generan anticuerpos. El resultado es un compartimento B vacío (linfocitos B CD19+ ausentes o inferiores al 2 % del total de linfocitos) y unas cifras de inmunoglobulinas séricas que caen por debajo del umbral funcional.

Mientras persiste la IgG de origen materno transferida por vía transplacentaria, el recién nacido está relativamente protegido. A medida que esa reserva se agota —habitualmente entre los 4 y los 9 meses de vida—, las infecciones bacterianas de repetición empiezan a manifestarse.

Formas de agammaglobulinemia

La agammaglobulinemia congénita ligada al X (enfermedad de Bruton, XLA) es con diferencia la forma más frecuente: representa alrededor del 85 % de todos los casos congénitos. Está causada por mutaciones en el gen BTK (Xq21.3-q22), que codifica la tirosina quinasa de Bruton, una enzima imprescindible para que el linfocito pre-B supere el punto de control de la médula ósea. La herencia es recesiva ligada al X, por lo que afecta casi exclusivamente a varones; las mujeres portadoras son generalmente asintomáticas.

Las agammaglobulinemias autosómicas recesivas constituyen el 15 % restante de las formas congénitas y agrupan defectos en varios genes del complejo pre-BCR. Las mutaciones más documentadas afectan a IGHM (cadena pesada μ), IGLL1 (cadena sustitutiva λ5), CD79A e CD79B (subunidades del heterodímero Igα/Igβ) y BLNK (proteína adaptadora del pre-BCR). Su fenotipo clínico se solapa con el de la forma ligada al X, pero la herencia no está restringida a varones y la distribución geográfica se concentra en áreas con alta consanguinidad.

La hipogammaglobulinemia transitoria del lactante es una entidad fronteriza que conviene mencionar aquí para evitar confusiones. Se trata de un retraso madurativo fisiológico en la producción de inmunoglobulinas, autolimitado, que se resuelve espontáneamente antes de los 3-4 años. No hay bloqueo genético permanente del linfocito B. El recuento de células B suele ser normal, a diferencia de las agammaglobulinemias verdaderas.

También existen formas secundarias o adquiridas de agammaglobulinemia, provocadas por neoplasias hematológicas que invaden la médula ósea, fármacos inmunosupresores, pérdidas proteicas graves o infecciones crónicas que agotan el compartimento humoral. En estos casos, el defecto no reside en la genética del linfocito B sino en factores extrínsecos que destruyen o impiden su función.

Diferenciación con la hipogammaglobulinemia

La confusión entre agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia es frecuente, y la propia historia del término contribuye a ella: cuando Bruton describió su caso en 1952, las técnicas de electroforesis no permitían distinguir entre una ausencia total y una disminución grave, de modo que el prefijo a- se aplicó con cierta imprecisión.

En la práctica actual, la frontera conceptual es la siguiente. La agammaglobulinemia implica niveles de inmunoglobulinas prácticamente indetectables y un compartimento B vacío (linfocitos B CD19+ ausentes o < 2 %), casi siempre por un defecto intrínseco del desarrollo linfocitario B. La hipogammaglobulinemia, en cambio, designa una disminución parcial de las inmunoglobulinas, compatible con la presencia de linfocitos B circulantes —aunque a veces reducidos— y con un espectro de causas mucho más amplio: inmunodeficiencia común variable, fármacos, síndrome nefrótico, enteropatía pierde-proteínas, entre otras.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "agammaglobulinemia"?

Del griego ἀ- (privativo, "sin"), γάμμα (la letra griega que da nombre a la fracción gamma de las proteínas séricas), el latín globulus ("cuerpo esférico pequeño") y el griego αἷμα ("sangre"). El término se acuñó en 1952, cuando Ogden C. Bruton describió el primer caso de inmunodeficiencia primaria en un niño sin fracción gamma detectable en la electroforesis sérica.

¿Es lo mismo agammaglobulinemia que hipogammaglobulinemia?

No. La agammaglobulinemia supone la ausencia o cuasi-ausencia de inmunoglobulinas y de linfocitos B maduros, habitualmente por un defecto genético en la maduración del linfocito B. La hipogammaglobulinemia es una disminución parcial de los niveles de inmunoglobulinas, con muchas causas posibles y, en general, con presencia residual de linfocitos B circulantes.

¿La agammaglobulinemia solo afecta a varones?

La forma más frecuente, la ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton), afecta casi exclusivamente a varones porque el gen BTK está en el cromosoma X y la herencia es recesiva. Pero existen formas autosómicas recesivas que pueden afectar a ambos sexos por igual. Y las formas adquiridas no tienen predilección por sexo.

¿Por qué los primeros meses de vida el niño parece sano?

Porque la IgG materna cruza la placenta durante el embarazo y protege al recién nacido de forma pasiva. Esa reserva se va agotando a lo largo de los primeros meses, y las infecciones de repetición suelen aparecer entre los 4 y los 9 meses de edad, cuando el nivel de IgG materna cae por debajo del umbral protector y el lactante es incapaz de producir la suya propia.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Agammaglobulinemia. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Agammaglobulinemia, X-linked; XLA (#300755).
3. Orphanet. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Portal de enfermedades raras.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Agammaglobulinemia ligada al X. Inmunología y trastornos alérgicos.