DICCIONARIO MÉDICO
Agammaglobulinemia congénita ligada al sexo
La agammaglobulinemia congénita ligada al sexo —también conocida como enfermedad de Bruton o agammaglobulinemia ligada al X (XLA)— es la forma más frecuente de agammaglobulinemia congénita. Está causada por mutaciones en el gen BTK, situado en el cromosoma X, y se hereda con patrón recesivo ligado al sexo, por lo que afecta casi exclusivamente a varones. Representa en torno al 85 % de todos los casos de agammaglobulinemia de origen genético. Esta inmunodeficiencia se caracteriza por la ausencia o la reducción muy marcada de linfocitos B maduros en sangre periférica (habitualmente menos del 2 % del total de linfocitos son CD19+) y por niveles de inmunoglobulinas séricas —IgG, IgA, IgM— prácticamente indetectables. Sin anticuerpos funcionales, el organismo queda expuesto a infecciones bacterianas de repetición que suelen manifestarse a partir de los 6-9 meses de vida, cuando la IgG materna transferida por vía transplacentaria se ha agotado. El nombre alternativo "enfermedad de Bruton" recuerda al pediatra e inmunólogo militar estadounidense Ogden C. Bruton, quien en 1952 publicó la primera descripción de una inmunodeficiencia primaria. Su paciente era un niño de ocho años del Hospital Militar Walter Reed, con más de una docena de episodios de sepsis y neumonía y una electroforesis sérica en la que la fracción gamma —las gammaglobulinas— simplemente no aparecía. Bruton empleó el término "agammaglobulinemia" para describir lo que las técnicas de la época mostraban como una ausencia total de anticuerpos, aunque análisis posteriores más sensibles demostraron que existían trazas mínimas. El patrón de herencia ligada al X se reconoció poco después. Hubo que esperar cuatro décadas —hasta 1993— para que dos grupos independientes, el de Vetrie y colaboradores y el de Tsukada y colaboradores, identificaran el gen responsable: BTK, localizado en Xq21.3-q22, que codifica una tirosina quinasa citoplásmica esencial para la maduración del linfocito B. La proteína BTK pertenece a la familia Tec de quinasas intracelulares y actúa como señal de paso en una etapa crítica del desarrollo del linfocito B: la transición del linfocito pro-B al linfocito pre-B en la médula ósea. Cuando el gen BTK porta una mutación que anula o reduce la función de la quinasa, esa transición se interrumpe. Los linfocitos B no alcanzan la madurez, no migran a los órganos linfoides secundarios y no se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Se han descrito más de 800 mutaciones distintas en BTK distribuidas por todos los dominios funcionales de la proteína (PH, TH, SH3, SH2 y el dominio quinasa propiamente dicho). Esa variabilidad genética explica en parte la heterogeneidad clínica: algunos pacientes debutan con infecciones graves antes del primer año; otros, con un fenotipo más leve, no se diagnostican hasta la adolescencia o la edad adulta. Al tratarse de un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, el patrón habitual es el siguiente: las mujeres con una copia mutada del gen y otra funcional son portadoras asintomáticas; los varones, con un único cromosoma X, desarrollan la enfermedad si heredan la copia mutada. En aproximadamente el 80-85 % de los casos el varón afectado ha recibido la mutación de su madre portadora; el 15-20 % restante corresponde a mutaciones de novo sin antecedente familiar detectable. La prevalencia se estima entre 3 y 6 casos por millón de varones nacidos vivos, sin predilección por grupo étnico. Sí. Ambos nombres designan la misma entidad. "Enfermedad de Bruton" o "síndrome de Bruton" son las formas epónimas, en homenaje a Ogden C. Bruton (1952). "Agammaglobulinemia ligada al X" (XLA) es la denominación nosológica moderna. En la literatura clínica se usan indistintamente. Es excepcional. Se han documentado casos aislados en mujeres con inactivación sesgada del cromosoma X, con anomalías cromosómicas (como el síndrome de Turner, 45,X) o con homocigosis para la mutación. Pero en la práctica clínica, la enfermedad de Bruton afecta a varones. La misma proteína BTK es la diana terapéutica de fármacos como ibrutinib o zanubrutinib, utilizados en neoplasias hematológicas (leucemia linfática crónica, linfoma del manto). Su contexto es muy distinto: en la agammaglobulinemia el problema es que BTK no funciona; en oncología, se bloquea deliberadamente para frenar la proliferación de linfocitos B malignos. Si desea profundizar en conceptos asociados a la agammaglobulinemia congénita ligada al sexo, puede consultar las siguientes definiciones del Diccionario médico:Qué es la agammaglobulinemia congénita ligada al sexo
La tirosina quinasa de Bruton y el bloqueo madurativo
Herencia ligada al X y consejo genético
Preguntas frecuentes
¿Es lo mismo "enfermedad de Bruton" que "agammaglobulinemia ligada al X"?
¿Puede una mujer padecer esta forma de agammaglobulinemia?
¿Qué relación tiene la tirosina quinasa de Bruton con la oncología?
Referencias
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