Xantomatosis cerebrotendinosa

Qué es la xantomatosis cerebrotendinosa

La xantomatosis cerebrotendinosa (abreviada CTX por sus siglas en inglés) pertenece al grupo de los errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares. El gen responsable, CYP27A1, se localiza en el cromosoma 2 (2q35) y codifica la enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa, que interviene en el paso final de la vía clásica de síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol. Cuando ambas copias del gen están mutadas —la herencia es autosómica recesiva—, la enzima no funciona y la vía se interrumpe.

El nombre describe con precisión los dos tejidos donde los depósitos son más llamativos: el cerebro (cerebro-, del latín cerebrum) y los tendones (-tendinosa, del latín tendo, "tendón"). La enfermedad fue descrita por primera vez en 1937 por el neurólogo belga Ludo van Bogaert y sus colaboradores, quienes publicaron el caso de un paciente con xantomas tendinosos, ataxia cerebelosa y depósitos lipídicos cerebrales.

Defecto enzimático y acumulación de colestanol

En condiciones normales, la síntesis de ácidos biliares es la vía principal que tiene el organismo para eliminar el exceso de colesterol. El hígado convierte el colesterol en ácido quenodesoxicólico y ácido cólico, que se excretan con la bilis al intestino. La esterol 27-hidroxilasa cataliza un paso clave de esa conversión. Cuando la enzima falta, la síntesis de ácido quenodesoxicólico se desploma.

La consecuencia es doble. Por un lado, al disminuir los ácidos biliares, se pierde el freno fisiológico sobre la síntesis hepática de colesterol: la enzima limitante de la vía, la 7α-hidroxilasa, se sobreestimula por retroalimentación compensatoria y el hígado produce aún más colesterol. Por otro, el colesterol que no puede convertirse en ácidos biliares se desvía hacia la producción de colestanol y de alcoholes biliares, metabolitos que en condiciones normales están presentes en cantidades mínimas. El colestanol se acumula entonces en los tejidos —cerebro, cristalino, tendones, pared arterial— y es el responsable directo de las manifestaciones clínicas.

Un dato que desconcierta al clínico no familiarizado con la enfermedad: pese a que la vía del colesterol está alterada, la colesterolemia total suele ser normal o incluso baja, porque el colesterol se desvía hacia colestanol y no se acumula como tal en la sangre. Es el colestanol sérico el que está elevado, y su determinación es una de las claves del reconocimiento de la enfermedad.

Secuencia temporal de las manifestaciones

Una de las particularidades de la xantomatosis cerebrotendinosa es que sus manifestaciones aparecen escalonadas a lo largo de la vida, de modo que la enfermedad puede pasar desapercibida durante décadas si no se piensa en ella. La diarrea crónica suele ser la primera señal, ya desde la lactancia o la primera infancia, y tiende a atribuirse a otras causas. Las cataratas bilaterales aparecen en la infancia o la adolescencia temprana y constituyen el hallazgo que, retrospectivamente, resulta más precoz en el 75 % de los pacientes descritos.

Los xantomas tendinosos se desarrollan habitualmente entre la segunda y la tercera década de la vida, con predilección por el tendón de Aquiles, y a veces son el motivo que lleva al diagnóstico. El deterioro neurológico —ataxia cerebelosa, espasticidad, neuropatía periférica, deterioro cognitivo, alteraciones psiquiátricas— suele manifestarse a partir de la tercera década y tiene un carácter progresivo. La aterosclerosis prematura es otra complicación documentada.

El retraso diagnóstico medio se estima en unos 16 años, un dato que refleja la dispersión de las manifestaciones en el tiempo y la rareza de la enfermedad. A menudo, cada síntoma se evalúa por separado —el gastroenterólogo atiende la diarrea, el oftalmólogo las cataratas, el dermatólogo los xantomas— sin que ninguno recomponga el cuadro completo.

Clasificación dentro de las leucodistrofias

La xantomatosis cerebrotendinosa se clasifica dentro de las leucodistrofias —enfermedades que afectan a la sustancia blanca cerebral—, y dentro de estas, pertenece al subgrupo de los errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares. A diferencia de muchas leucodistrofias, la CTX es una de las pocas que dispone de un abordaje específico cuando se identifica a tiempo, lo que confiere al reconocimiento precoz una relevancia especial dentro de este grupo de enfermedades.

Otras entidades con las que comparte rasgos nosológicos son la adrenoleucodistrofia (leucodistrofia ligada al X por acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga), la sitosterolemia (acumulación de esteroles vegetales por defecto de los transportadores ABCG5/ABCG8) y las esfingolipidosis en general (enfermedades de depósito lipídico por defectos enzimáticos lisosomales).

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "xantomatosis cerebrotendinosa"?

De tres componentes: "xantomatosis", del griego ξανθός (xanthós), "amarillo", con -ωμα (-ōma), "masa", y -ωσις (-ōsis), "condición" — es decir, la condición de tener múltiples depósitos amarillentos. "Cerebro-", del latín cerebrum, porque el colestanol se deposita en el tejido cerebral. Y "-tendinosa", del latín tendo, porque los xantomas se localizan en los tendones, especialmente el de Aquiles. El nombre es largo pero exacto: describe los dos tejidos diana principales.

¿El colesterol alto causa esta enfermedad?

No. De hecho, los pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa suelen tener niveles de colesterol en sangre normales o bajos. Lo que se acumula no es colesterol, sino colestanol, un derivado que se genera cuando el colesterol no puede convertirse en ácidos biliares por la falta de la enzima esterol 27-hidroxilasa. Es una distinción bioquímica importante que puede retrasar el diagnóstico si solo se mira el perfil lipídico convencional.

¿Por qué el diagnóstico se retrasa tanto?

Porque las manifestaciones aparecen de forma escalonada a lo largo de años: diarrea en la infancia, cataratas en la adolescencia, xantomas en la juventud, deterioro neurológico en el adulto. Cada síntoma suele evaluarse por separado por especialistas distintos, y la enfermedad es lo bastante rara como para que no se piense en ella si no se conoce. El retraso medio publicado es de unos 16 años desde los primeros síntomas.

¿Quién describió esta enfermedad?

El neurólogo belga Ludo van Bogaert, junto con sus colaboradores Scherer y Epstein, en 1937. Publicaron el caso de un paciente con xantomas tendinosos, ataxia cerebelosa y depósitos lipídicos en el cerebro. Van Bogaert acuñó el nombre "xantomatose cérébro-tendineuse", que se ha mantenido con mínimas variaciones en todas las lenguas.

¿Es lo mismo que la hipercolesterolemia familiar?

No. La hipercolesterolemia familiar se debe a un defecto en el receptor de LDL que impide la captación hepática del colesterol, con colesterol sérico muy elevado y xantomas tendinosos. La xantomatosis cerebrotendinosa se debe a un defecto en la síntesis de ácidos biliares, con colesterol sérico normal o bajo y acumulación de colestanol. Ambas pueden producir xantomas tendinosos, pero el mecanismo, la analítica y las implicaciones son completamente distintos.

Referencias

1. GARD, Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (NIH). Xantomatosis cerebrotendinosa. Información para pacientes.
2. Orphanet. Xantomatosis cerebrotendinosa. Portal de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
3. OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man. Cerebrotendinous xanthomatosis; CTX (#213700).
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Xantoma. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.