Ataxia hereditaria

Qué es la ataxia hereditaria

El término agrupa todas las formas de ataxia cuya causa reside en una mutación genética heredada. No se trata de una sola enfermedad sino de un paraguas nosológico que abarca decenas de entidades distintas, cada una con su gen responsable, su mecanismo patogénico y su perfil clínico propio. Lo que todas comparten es la pérdida progresiva de coordinación motora, consecuencia de la degeneración de las neuronas cerebelosas, de las vías espinocerebelosas o de ambas.

La clasificación de Anita Harding, propuesta en 1983, fue la primera que ordenó este grupo de forma sistemática basándose en criterios clínicos y de herencia. Con los avances de la genética molecular a partir de los años noventa, esa clasificación se fue enriqueciendo con la identificación de genes concretos, hasta el punto de que hoy se conocen más de un centenar de loci asociados a ataxias hereditarias.

Formas autosómicas recesivas

En este grupo ambos progenitores deben ser portadores de una copia mutada del gen para que la enfermedad se manifieste en la descendencia. La ataxia de Friedreich es, con diferencia, la más frecuente: representa aproximadamente el 50 % de las ataxias hereditarias de inicio precoz y se debe a expansiones del trinucleótido GAA en el gen FXN. Los pacientes suelen debutar antes de los 25 años con incoordinación de la marcha, arreflexia y alteración de la sensibilidad profunda.

Junto a ella se encuentran la ataxia-telangiectasia (mutación del gen ATM, con inmunodeficiencia asociada y predisposición a neoplasias), la ataxia con apraxia oculomotora tipos 1 y 2, la ataxia con déficit aislado de vitamina E (gen TTPA), la abetalipoproteinemia y la enfermedad de Refsum, entre otras. Cada una tiene rasgos que permiten orientar la sospecha clínica antes de solicitar el estudio genético.

Ataxias espinocerebelosas dominantes

Se transmiten con patrón autosómico dominante: basta una copia alterada del gen. Se conocen habitualmente como SCA (del inglés spinocerebellar ataxia) seguidas de un número. Hasta la fecha se han identificado más de 40 subtipos, y la lista sigue creciendo a medida que se secuencian nuevos genes.

Varias de las SCA más comunes comparten un mecanismo molecular particular: la expansión del trinucleótido CAG en regiones codificantes del gen, lo que genera proteínas con tractos anormalmente largos de glutamina (poliglutaminas). Este mecanismo es común a las SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 y a la atrofia dentorrubropalidoluisiana (DRPLA). La SCA3, también llamada enfermedad de Machado-Joseph, es la más prevalente a escala mundial, con una distribución particularmente alta en Portugal, Brasil y Azores.

No todas las SCA obedecen a expansiones de poliglutamina. Algunas se deben a expansiones en regiones no codificantes del gen, y otras a mutaciones puntuales convencionales. Esa diversidad molecular explica, en buena medida, la variabilidad clínica del grupo: hay SCA que cursan con ataxia cerebelosa pura y otras que asocian parkinsonismo, corea, retinopatía pigmentaria, sordera o deterioro cognitivo.

Formas ligadas al cromosoma X y mitocondriales

Son mucho menos frecuentes. Las ataxias ligadas al X se manifiestan preferentemente en varones. Se incluyen aquí el síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil (FXTAS), que aparece en portadores de premutaciones del gen FMR1, y algunas formas de sideroblastosis con ataxia. Las ataxias de herencia mitocondrial, transmitidas por vía materna, se enmarcan en los trastornos del metabolismo oxidativo y rara vez se presentan como ataxia aislada; lo habitual es que la incoordinación forme parte de un cuadro multisistémico con miopatía, pérdida auditiva y alteraciones endocrinas.

Preguntas frecuentes

¿Qué diferencia la ataxia hereditaria de la adquirida?

La causa. En la hereditaria, una mutación genética presente desde el nacimiento programa la degeneración progresiva de ciertas poblaciones neuronales. En la adquirida, un agente externo (un tóxico, un virus, un evento vascular, un déficit vitamínico) daña un cerebelo que hasta ese momento funcionaba bien. Las formas hereditarias suelen progresar a lo largo de años; muchas adquiridas son reversibles si se elimina la causa.

¿Cuántos tipos de ataxia hereditaria existen?

Depende de cómo se cuenten. Si se suman las formas recesivas, las dominantes (más de 40 SCA), las ligadas al X y las mitocondriales, el total supera ampliamente el centenar de entidades molecularmente definidas. Y el número crece cada año con la identificación de nuevos genes.

¿Todas las ataxias hereditarias son progresivas?

No todas. Existen ataxias congénitas no progresivas, como las causadas por malformaciones cerebelosas del desarrollo, en las que la incoordinación se mantiene estable desde el nacimiento. También hay formas episódicas, como la ataxia periódica familiar, en las que la persona tiene crisis intermitentes de ataxia con periodos de normalidad entre ellas.

Referencias

1. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD/NIH). Ataxia espinocerebelosa.
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Ataxias y degeneraciones cerebelosas o espinocerebelosas.
3. MedlinePlus en español. Ataxia de Friedreich.
4. Orphanet. Ataxia cerebelosa autosómica dominante.