Treprostinil

Qué es el treprostinil

El treprostinil es un prostanoide tricíclico diseñado para imitar las acciones de la prostaciclina endógena, la principal sustancia vasodilatadora y antiagregante que produce el endotelio vascular. Se clasifica con el código ATC B01AC21 dentro de los inhibidores de la agregación plaquetaria. Su nombre procede de la modificación estructural de la molécula de prostaciclina: la introducción de un anillo bencénico adicional y una cadena lateral metilo le confieren una estabilidad química y metabólica que la PGI₂ natural no posee.

Esa diferencia es notable. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) requiere una vasodilatación sostenida del lecho vascular pulmonar, y el epoprostenol, primera prostaciclina sintética disponible, tiene una semivida de apenas tres a cinco minutos, lo que obliga a infundirlo por vía intravenosa continua a través de un catéter central permanente. El treprostinil, con una semivida de unas cuatro horas por vía subcutánea, cambió esa ecuación al permitir la infusión subcutánea mediante bombas portátiles semejantes a las que utilizan los pacientes con diabetes para la insulina.

Vías de administración y contexto clínico

Pocos fármacos cardiovasculares se han formulado para tantas vías como el treprostinil. La vía subcutánea fue la primera en obtener aprobación, tras el ensayo pivotal publicado por Simonneau y colaboradores en 2002, que demostró mejoría en la capacidad de ejercicio y en los parámetros hemodinámicos de pacientes con HAP. La perfusión se realiza de forma continua, las veinticuatro horas del día, con un catéter subcutáneo conectado a una bomba de infusión portátil. El dolor en el punto de inyección fue, desde los primeros ensayos, el principal inconveniente práctico de esta vía, hasta el punto de motivar abandonos en un porcentaje apreciable de pacientes.

También existe una formulación intravenosa, alternativa al epoprostenol en pacientes que ya requieren un acceso venoso central. La formulación inhalada, evaluada en el estudio TRIUMPH (2010), permite sesiones de nebulización varias veces al día y se ha empleado como complemento de otros fármacos para la HAP (antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5). Más recientemente se desarrolló una formulación oral de liberación prolongada, lo que supuso un salto conceptual para la vía de la prostaciclina: por primera vez un prostanoide podía administrarse por vía oral con una exposición plasmática sostenida.

Mecanismo de acción sobre el receptor IP

El treprostinil actúa como agonista del receptor IP de prostaciclina. Al unirse a este receptor, acoplado a una proteína G estimuladora, se activa la adenilato ciclasa y aumentan los niveles intracelulares de AMPc tanto en las células musculares lisas de la arteria pulmonar como en las plaquetas. En el músculo liso vascular, ese incremento de AMPc produce relajación y, por tanto, vasodilatación. En la plaqueta, el resultado es la inhibición de la agregación.

Hay un tercer efecto que la investigación ha ido perfilando con los años: la prostaciclina y sus análogos poseen propiedades antiproliferativas sobre las células musculares lisas vasculares. En la HAP, la proliferación de estas células contribuye al remodelado patológico de las arterias pulmonares de pequeño calibre, un proceso que reduce progresivamente la luz vascular. El treprostinil, al activar la vía del AMPc, frenaría parcialmente esa proliferación, aunque la traducción clínica de este efecto sigue siendo objeto de estudio.

Relación con otros prostanoides de la familia

Dentro de los análogos de prostaciclina empleados en la HAP, el treprostinil ocupa una posición intermedia entre el epoprostenol y el iloprost. El epoprostenol sigue siendo el fármaco con mayor respaldo en la literatura para las formas graves de HAP (clase funcional III-IV), pero su inestabilidad térmica y su semivida ultracorta imponen una logística exigente. El iloprost, estable e inhalable, tiene el inconveniente de requerir múltiples sesiones de nebulización diarias con un efecto pico-valle pronunciado.

El treprostinil sortea parte de esas limitaciones gracias a su semivida más larga y a la diversidad de vías de administración. No obstante, no es un prostanoide exento de inconvenientes: el dolor subcutáneo local, las cefaleas, las náuseas y la vasodilatación sistémica (con enrojecimiento facial y descenso de la presión arterial) son efectos frecuentes. La titulación de la dosis suele ser lenta y requiere semanas hasta alcanzar un nivel eficaz.

Preguntas frecuentes

¿Qué relación tiene el treprostinil con la prostaciclina natural?

El treprostinil es una versión modificada químicamente de la prostaciclina (PGI₂), la sustancia que el endotelio de los vasos sanguíneos produce de forma fisiológica para dilatar las arterias e impedir que las plaquetas se agreguen. La molécula original es muy inestable y se degrada en pocos minutos, lo que la hace inviable como fármaco de uso prolongado. Las modificaciones estructurales del treprostinil le otorgan una estabilidad suficiente para mantener niveles terapéuticos durante horas.

¿En qué se diferencia del selexipag?

En la estructura química. El selexipag no es un prostanoide: es un agonista selectivo del receptor IP de prostaciclina con una estructura molecular completamente distinta, derivada de una difenilpirazina, no de un ácido graso. Ambos activan el mismo receptor, pero el selexipag se administra exclusivamente por vía oral y no comparte los efectos sobre otros receptores prostanoides.

¿Puede administrarse por vía oral?

Sí. Existe una formulación de treprostinil en comprimidos de liberación prolongada. Su desarrollo representó un avance relevante, porque durante décadas la vía de la prostaciclina se consideraba patrimonio exclusivo de las formulaciones parenterales o inhaladas.

Referencias

1. MedlinePlus. Treprostinilo.
2. Revista Española de Cardiología. Estrategias terapéuticas actuales en hipertensión arterial pulmonar (2010).
3. Archivos de Bronconeumología. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (2007).
4. Vademecum. Treprostinilo (B01AC21).