Prostaciclina sintetasa

Qué es la prostaciclina sintetasa

Su nombre en la nomenclatura de genes es PTGIS, aunque también se la conoce como CYP8A1, PGIS o CYP8. El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 20 (región 20q13.13) y da lugar a una proteína de aproximadamente 500 aminoácidos. Se trata de una hemoproteína de membrana, anclada al retículo endoplásmico, con un espectro de absorción característico del grupo hemo que comparte con el resto de citocromos P-450.

Ahí terminan, sin embargo, las semejanzas funcionales con la familia. La mayoría de los citocromos P-450 son monooxigenasas: insertan un átomo de oxígeno molecular en su sustrato y necesitan, para hacerlo, el aporte de electrones de la NADPH-citocromo P-450 reductasa. La prostaciclina sintetasa no hace ninguna de las dos cosas.

Mecanismo de reacción

En lugar de oxigenar su sustrato, la enzima cataliza una isomerización: reordena el puente endoperóxido de la prostaglandina H2 para cerrar el segundo anillo, un puente de oxígeno entre los carbonos 6 y 9, que define la estructura de la prostaciclina. No incorpora oxígeno nuevo ni consume NADPH. Por eso se la describe como un citocromo P-450 atípico, clasificado dentro de la familia por su parentesco evolutivo y su estructura hemo, no por su actividad catalítica.

Los estudios de mutagénesis dirigida y de cristalografía han identificado el residuo de cisteína 441 como ligando axial proximal del hierro del grupo hemo, la posición que en cualquier citocromo P-450 ancla el metal a la proteína. Cerca de ese bolsillo catalítico se sitúa además la tirosina 430, un residuo especialmente sensible: cuando el peroxinitrito la nitra, la actividad de la enzima cae de forma notable, un mecanismo de inactivación que cobra relevancia en contextos de estrés oxidativo, como el que acompaña a la aterosclerosis.

Localización y regulación

La enzima se expresa de forma constitutiva, es decir, sin necesidad de un estímulo previo, aunque citocinas, factores de crecimiento y hormonas reproductivas pueden modular su nivel. Se sitúa físicamente muy cerca de la ciclooxigenasa y de las fosfolipasas que liberan el ácido araquidónico, lo que permite canalizar el sustrato de una enzima a la siguiente sin que se disperse en el citosol. Esta proximidad física explica, en parte, por qué la inhibición de la ciclooxigenasa por antiinflamatorios no esteroideos repercute de inmediato en la producción de prostaciclina, aunque la sintetasa en sí no sea su diana directa.

Diferenciación con la tromboxano sintasa

Conviene compararla con la tromboxano sintasa, la enzima plaquetaria que actúa sobre el mismo sustrato, la prostaglandina H2, para producir tromboxano A2. Ambas comparten el rasgo distintivo de no requerir NADPH ni oxígeno molecular para su isomerización respectiva, y ambas se agrupan, dentro del citocromo P-450, en familias separadas por su especificidad de producto. Su localización, sin embargo, las separa por completo: la prostaciclina sintetasa predomina en el endotelio sano, mientras que la tromboxano sintasa lo hace en las plaquetas activadas. Esa distribución celular, más que cualquier diferencia bioquímica, es lo que determina el sentido final del equilibrio vascular entre ambos productos.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la prostaciclina sintetasa se llama citocromo P-450 si no oxigena nada?

Su inclusión en esa superfamilia obedece a la semejanza de secuencia y a la presencia del grupo hemo, no al tipo de reacción que cataliza. Es una convención de nomenclatura heredada de cuando se identificó su ADN complementario, no una descripción de su función.

¿Dónde se localiza el gen que la codifica?

En el cromosoma 20, concretamente en la región 20q13.13, con el nombre oficial PTGIS.

¿Cómo se llama esta enzima además de prostaciclina sintetasa?

Recibe varios nombres equivalentes en la literatura: PGIS, CYP8, CYP8A1 y, con menor frecuencia, PTGI. Todos designan la misma proteína.

¿Puede fallar esta enzima?

Sí. Se han descrito variantes genéticas del gen PTGIS asociadas a alteraciones de la presión arterial y a un mayor riesgo cardiovascular, coherentes con la pérdida parcial del efecto protector de la prostaciclina sobre la pared del vaso. También se ha observado una reducción de su actividad por nitración oxidativa en la pared arterial de pacientes con aterosclerosis.

Referencias

1. National Library of Medicine (NIH). PTGIS prostaglandin I2 synthase. NIH Genetic Testing Registry.
2. Chiang CW, Yeh HC, Wang LH, Chan NL. Structures of prostacyclin synthase and its complexes with substrate analog and inhibitor reveal a ligand-specific heme conformation change. PubMed.
3. Wang LH, Zhang Y, Zhu K. Cellular and molecular biology of prostacyclin synthase. ScienceDirect.
4. Ullrich V, Zou MH, Bachschmid M. Reaction mechanisms of 15-hydroperoxyeicosatetraenoic acid catalyzed by human prostacyclin and thromboxane synthases. PubMed.