Epoprostenol

Qué es el epoprostenol

Se trata de la sal sódica de la prostaciclina, el mediador lipídico que el endotelio sano libera de forma continua para mantener el tono vascular y evitar la agregación de las plaquetas. En condiciones fisiológicas, la prostaciclina y el tromboxano A2 (TXA2) actúan como antagonistas naturales: la primera relaja el músculo liso y frena la activación plaquetaria; el segundo contrae los vasos y promueve la agregación. Cuando ese equilibrio se rompe, como ocurre en la hipertensión arterial pulmonar, el resultado es una vasoconstricción sostenida con trombosis microvascular y remodelado progresivo de las arterias del pulmón.

El epoprostenol fue el primer fármaco específico aprobado para esa enfermedad. Llegó a la clínica en la década de 1990, y cambió la perspectiva de una patología que hasta entonces carecía de opciones terapéuticas eficaces.

Moncada, Vane y el descubrimiento de la prostaciclina

En 1976, mientras estudiaban el metabolismo del tromboxano A2 en la Fundación Wellcome de Londres, Salvador Moncada, Ryszard Gryglewski, Stuart Bunting y John Robert Vane identificaron una sustancia que denominaron provisionalmente PGX. Resultó ser un metabolito del ácido araquidónico generado por la pared vascular, unas treinta veces más potente como antiagregante que cualquier agente conocido hasta entonces. Poco después recibió el nombre de prostaciclina.

Aquel hallazgo contribuyó a que Vane compartiera el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982 con Sune Bergström y Bengt Samuelsson, por sus trabajos sobre las prostaglandinas. Sintetizar una forma farmacéutica estable fue, sin embargo, un reto: la molécula natural se degrada en minutos. La solución fue el epoprostenol liofilizado, que se reconstituye en el momento de la administración.

Perfil farmacológico y vía de administración

La característica que define al epoprostenol en la práctica clínica es su inestabilidad. Con una semivida de tres a cinco minutos y una estabilidad en solución que no supera las ocho horas a temperatura ambiente, la única forma de mantener niveles plasmáticos eficaces es la perfusión intravenosa continua a través de un catéter central tunelizado y una bomba portátil. El paciente lleva consigo el dispositivo de forma permanente. Esa exigencia logística lo convierte en un fármaco reservado para las formas más graves de hipertensión arterial pulmonar, generalmente en clase funcional III o IV de la OMS.

Además de la vasodilatación pulmonar y sistémica, el epoprostenol inhibe la agregación plaquetaria y posee propiedades antiproliferativas sobre el músculo liso vascular, lo que contribuye a frenar el remodelado de las arterias pulmonares. También se ha empleado como alternativa a la heparina en la hemodiálisis, cuando esta última está contraindicada, aprovechando precisamente su efecto antiagregante de duración ultracorta.

Evidencia clínica

El primer ensayo aleatorizado con epoprostenol en hipertensión pulmonar primaria se publicó en 1990 (Rubin y cols., Annals of Internal Medicine), con un número reducido de pacientes pero resultados prometedores en parámetros hemodinámicos y capacidad de esfuerzo. Seis años después, Barst y cols. publicaron en el New England Journal of Medicine un estudio controlado más amplio que demostró, por primera vez, una mejora de la supervivencia con un fármaco vasodilatador pulmonar. La FDA aprobó el epoprostenol para la hipertensión pulmonar idiopática en 1995.

Series a largo plazo, como la del Hospital 12 de Octubre de Madrid con diez años de seguimiento, confirmaron que la mejora hemodinámica y la ganancia en clase funcional se mantenían en el tiempo. Esos resultados consolidaron al epoprostenol como la referencia frente a la que se han medido todos los prostanoides posteriores (iloprost, treprostinil) y, más tarde, los agonistas no prostanoides del receptor IP como el selexipag.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el epoprostenol necesita perfusión continua?

Porque su semivida en sangre no llega a cinco minutos. Si se interrumpe la perfusión, los niveles plasmáticos caen de forma inmediata y la presión pulmonar puede repuntar con rapidez. De ahí la necesidad de un catéter central permanente y una bomba portátil que el paciente transporta las veinticuatro horas del día.

¿Es lo mismo que la prostaciclina natural?

Sí y no. Químicamente, el epoprostenol reproduce la estructura de la prostaciclina endógena (PGI2) en su forma de sal sódica. Sus acciones biológicas son las mismas: vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria, efecto antiproliferativo. La diferencia es que la molécula endógena se produce de forma continua por la prostaciclina sintetasa del endotelio, mientras que el fármaco debe aportarse por vía exógena.

¿Existen alternativas que no requieran perfusión intravenosa permanente?

Existen varias. La necesidad de superar las limitaciones logísticas del epoprostenol impulsó el desarrollo de análogos más estables: el treprostinil (que puede administrarse por vía subcutánea, inhalada u oral) y el iloprost (inhalado o intravenoso). Más recientemente, el selexipag ofrece una vía oral pura, aunque no es un prostanoide sino un agonista selectivo del receptor IP. Ninguno de ellos ha demostrado en ensayos aleatorizados una reducción de mortalidad comparable a la observada con el epoprostenol en el estudio de Barst de 1996, un dato que se discute en la literatura porque las poblaciones y los diseños de los ensayos no son directamente comparables.

Referencias

1. Galiè N, et al. Estrategias terapéuticas actuales en la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2010;63(6):708-724.
2. Pombo Jiménez M, Escribano Subías P, et al. Experiencia de 10 años en el tratamiento con epoprostenol en perfusión intravenosa continua en hipertensión pulmonar arterial grave. Rev Esp Cardiol. 2003;56(3):230-235.
3. Barberà JA. Futuro del tratamiento de la hipertensión pulmonar. Arch Bronconeumol. 2007;43(Supl 2):27-33.
4. Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Protocolos de tratamiento antiagregante: tipos de fármacos antiplaquetarios.