Fosfodiesterasa

Qué es una fosfodiesterasa

La denominación procede de tres raíces griegas: φωσφόρος (phosphóros, "portador de luz"), δι- (di-, "dos") y ἐστήρ (estḗr, "éster"). Un enlace fosfodiéster es aquel en el que un grupo fosfato une dos residuos orgánicos mediante dos enlaces éster; es el tipo de unión que mantiene juntos los nucleótidos en el ADN y el ARN, y también el que cierra el anillo de los nucleótidos cíclicos. La enzima que rompe ese enlace recibe, lógicamente, el nombre de fosfodiesterasa.

Cuando en un contexto clínico o farmacológico se habla de "fosfodiesterasa" sin más calificativo, se alude a las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE), clasificadas como EC 3.1.4 por la Unión Internacional de Bioquímica. Son estas las que han concentrado el interés terapéutico, porque al degradar el AMPc y el GMPc actúan como interruptores de apagado de cascadas de señalización que afectan a la contractilidad muscular, la respuesta inflamatoria, la agregación plaquetaria o el tono vascular, entre muchos otros procesos.

Las once familias de PDE en mamíferos

Se han identificado once familias de PDE (PDE1 a PDE11) en mamíferos, con más de cincuenta isoformas distintas codificadas por veintiún genes. La clasificación se basa en la secuencia del dominio catalítico, la selectividad por el sustrato y los mecanismos de regulación alostérica.

Algunas familias hidrolizan preferentemente el AMPc: PDE4, PDE7 y PDE8. Otras son selectivas para el GMPc: PDE5, PDE6 y PDE9. Las restantes (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11) aceptan ambos sustratos, aunque con afinidades y velocidades catalíticas diferentes. La PDE1, por ejemplo, requiere la unión previa de calcio/calmodulina para activarse, lo que la convierte en un punto de cruce entre la señalización mediada por calcio y la mediada por nucleótidos cíclicos. La PDE6, por otro lado, es la fosfodiesterasa de la retina: al hidrolizar el GMPc en los bastones y los conos, cierra los canales catiónicos dependientes de nucleótidos cíclicos y genera la señal eléctrica que el cerebro interpretará como visión.

Distribución tisular y compartimentación

Cada isoforma de PDE presenta un patrón de expresión tisular característico. La PDE3 predomina en el miocardio y las plaquetas. La PDE4 es la isoforma más abundante en las células inflamatorias (monocitos, neutrófilos, linfocitos T) y en las vías respiratorias. La PDE5 se expresa en el músculo liso vascular, en el cuerpo cavernoso del pene y en la circulación pulmonar.

Más allá de la especificidad tisular, las PDE se localizan en microdominios subcelulares concretos, a menudo ancladas a proteínas de andamiaje. Esto permite que una misma célula mantenga gradientes de AMPc o GMPc en distintas regiones de su citoplasma, una organización espacial que hace posible que la llegada de una hormona active una cascada en un compartimento sin alterar las señales que operan en otro. La degradación del nucleótido cíclico no es, por tanto, un proceso difuso: tiene coordenadas espaciales precisas.

Importancia farmacológica

Los inhibidores de fosfodiesterasas constituyen un grupo de fármacos con aplicaciones en áreas clínicas muy diversas. Cada inhibidor se define por la familia de PDE a la que se dirige, y esa selectividad explica tanto su eficacia como su perfil de efectos. Los inhibidores de PDE3 se emplean como inotrópicos positivos en la insuficiencia cardíaca aguda. Los inhibidores de PDE4 se utilizan en neumología y dermatología, dado su efecto antiinflamatorio. Los inhibidores de PDE5 potencian la vasodilatación mediada por óxido nítrico en el cuerpo cavernoso y en la circulación pulmonar. Incluso las metilxantinas clásicas como la cafeína y la teofilina ejercen parte de sus efectos a través de una inhibición inespecífica de varias familias de PDE, lo que explica su efecto broncodilatador y estimulante.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término "fosfodiesterasa"?

De la combinación de "fosfo-" (referido al grupo fosfato), "di-" (dos) y "éster" (tipo de enlace químico). La enzima rompe un enlace en el que un fosfato conecta dos residuos orgánicos mediante sendos enlaces éster. El sufijo "-asa" indica, según la nomenclatura bioquímica, que se trata de una enzima.

¿Es lo mismo PDE que fosfodiesterasa?

PDE es la abreviatura inglesa (phosphodiesterase) universalmente adoptada en la literatura científica. En textos en castellano también se encuentra la abreviatura FDE, aunque su uso es menos frecuente.

¿Cuántas fosfodiesterasas tiene el ser humano?

Once familias (PDE1 a PDE11), pero con muchas más isoformas. Los veintiún genes que codifican PDE generan, por procesamiento alternativo del ARN mensajero, más de cincuenta variantes proteicas distintas, cada una con patrones de expresión y regulación propios.

Referencias

1. Francis SH, Blount MA, Corbin JD. Mammalian cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular mechanisms and physiological functions. Physiol Rev. 2011;91(2):651-690.
2. Bailón E, Ugarte-Berzal E, Opdenakker G, García-Marco JA. Inhibidores selectivos de fosfodiesterasas, una nueva opción terapéutica en inflamación y autoinmunidad. Reumatología Clínica. 2017;13(3):173-175. Disponible en: https://www.reumatologiaclinica.org
3. Barberà JA, Morales P. Inhibidores de fosfodiesterasa 4. Archivos de Bronconeumología. 2010;46(Supl 4):16-23. Disponible en: https://www.archbronconeumol.org
4. Manual MSD (versión para profesionales). Generalidades sobre el sistema nervioso autónomo. Merck & Co. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional