Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc)

Qué es el adenosín monofosfato cíclico

El AMPc es un nucleótido cíclico. Esa última palabra define la diferencia esencial con el adenosín monofosfato lineal: en el AMPc, el grupo fosfato no termina en un extremo libre del azúcar, sino que se une simultáneamente a dos carbonos del mismo, formando un anillo cerrado. La función biológica que de ello se deriva es completamente distinta de la del AMP lineal. Mientras el AMP participa en el metabolismo energético, el AMPc se ocupa exclusivamente de transmitir señales: es un mensajero intracelular.

La sigla AMPc se utiliza en español, y cAMP en inglés. Las dos formas designan al mismo compuesto; en literatura científica internacional es algo más frecuente cAMP, mientras que AMPc predomina en publicaciones en castellano. El nombre químico sistemático es 3',5'-adenosín monofosfato, donde los dos números indican los carbonos de la ribosa a los que se ancla el fosfato cerrando el anillo.

Estructura del nucleótido cíclico

Químicamente, el AMPc es la molécula C₁₀H₁₂N₅O₆P, con una masa molar próxima a 329 g/mol. Comparte con el AMP lineal la base adenina y la ribosa, pero el grupo fosfato adopta una geometría singular: une por enlace éster los hidroxilos del carbono 3' y del carbono 5' del azúcar. Esa unión bidireccional genera un anillo de seis miembros que tensa la molécula y le confiere propiedades químicas únicas. La configuración recibe el nombre de 3',5'-cíclica y la diferencia del 2',3'-AMP cíclico, una variante distinta que aparece como producto transitorio de la hidrólisis del ARN y que carece de función señalizadora.

La rigidez del anillo es la clave funcional del AMPc. Limita la libertad conformacional de la molécula, define su forma exacta en el espacio y le permite ser reconocida con alta especificidad por las proteínas que median sus efectos. Cualquier modificación del anillo —su apertura, su sustitución— suprime la actividad biológica. La selectividad es estricta: una proteína efectora que se une al AMPc no se une al AMP lineal, ni al ATP, ni al ADP, aunque las cuatro moléculas comparten la base púrica y el azúcar.

Síntesis y degradación: adenilato ciclasa y fosfodiesterasas

La síntesis del AMPc ocurre en la cara interna de la membrana plasmática y la cataliza la adenilato ciclasa, también llamada adenil ciclasa. La reacción parte del ATP y consiste en eliminar dos de sus tres grupos fosfato —liberados conjuntamente como pirofosfato— mientras el fosfato restante se pliega para formar el anillo cíclico característico. En los mamíferos existen nueve isoformas membranosas de la enzima, denominadas AC1 a AC9, distribuidas con especificidad tisular, y una isoforma soluble citoplasmática que responde a bicarbonato y calcio.

Para que la adenilato ciclasa se ponga en marcha hace falta una señal externa, mediada por un sistema de proteínas situado en la propia membrana: las proteínas G heterotriméricas. Cuando una hormona o un neurotransmisor se une a su receptor de membrana acoplado a una proteína Gs, la subunidad α de esta proteína intercambia GDP por GTP, se desprende del complejo y se desplaza hasta encontrar a la adenilato ciclasa, a la que activa. La consecuencia inmediata es un aumento rápido del AMPc intracelular. Si el receptor está acoplado en cambio a una proteína Gi, el efecto es inverso: la subunidad α inhibe la ciclasa y el AMPc desciende.

Tras su generación, el AMPc no permanece indefinidamente activo. Una familia de fosfodiesterasas —las PDE, con once familias numeradas y muchas isoformas— se encarga de hidrolizar el AMPc rompiendo su anillo de fosfato y devolviéndolo a la forma lineal del AMP. La velocidad de degradación determina la duración de la señal y es muy variable según el tipo celular y la situación fisiológica. Buena parte de la farmacología moderna se apoya precisamente en este punto: inhibidores selectivos de algunas PDE prolongan los efectos del AMPc en tejidos concretos, lo que tiene aplicaciones clínicas en cardiología, neumología y disfunción eréctil, entre otras áreas.

El AMPc como segundo mensajero: la cascada de la proteína quinasa A

Earl W. Sutherland (1915-1974), trabajando en Vanderbilt University tras formarse en el laboratorio de Carl y Gerti Cori, identificó al AMPc en 1957 mientras estudiaba el mecanismo por el que la adrenalina y el glucagón estimulan la liberación de glucosa hepática. La intuición decisiva fue observar que el efecto de la hormona se conservaba en homogenados celulares libres de células íntegras, lo que implicaba la existencia de un intermediario soluble. Ese intermediario era el AMPc. Sutherland propuso entonces el concepto de «segundo mensajero»: la hormona —el primer mensajero— actuaba sobre la superficie celular sin entrar en ella, generando un segundo mensajero interno que ejecutaba los cambios bioquímicos. El concepto reorientó la fisiología endocrina y le valió a Sutherland el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971.

La maquinaria que ejecuta los efectos del AMPc se conoce hoy con detalle. El efector clásico es la proteína quinasa A, también llamada PKA, una enzima compuesta por cuatro subunidades —dos reguladoras y dos catalíticas— que permanece inactiva mientras los AMPc no se unen a las subunidades reguladoras. Cuando el AMPc se eleva, cuatro moléculas se acoplan a las regiones reguladoras, las catalíticas se liberan y la enzima fosforila a sus dianas específicas. La identificación de la PKA y de su mecanismo de activación, publicada por Edwin Krebs y Edmond Fischer en la década de 1960, fue reconocida también con el Premio Nobel —en este caso, el de 1992—.

El AMPc actúa además a través de otros efectores. Las proteínas EPAC, descritas en 1998, conectan el AMPc con vías de pequeñas GTPasas independientes de la PKA. Y los canales iónicos CNG, abundantes en fotorreceptores y en neuronas olfatorias, son canales catiónicos cuyo estado de apertura depende directamente del AMPc unido a su parte intracelular. La diversidad de efectores explica por qué un mismo segundo mensajero puede regular procesos tan dispares como la transcripción de genes, la apertura de canales o el remodelado del citoesqueleto.

Procesos fisiológicos regulados por AMPc

La nómina de procesos en los que el AMPc actúa como segundo mensajero es amplia. En el hepatocito, su elevación por la adrenalina o el glucagón activa la glucogenólisis, liberando glucosa a la circulación. En el adipocito, el mismo estímulo desencadena la lipólisis y la salida de ácidos grasos. En el miocardio, el AMPc generado por estímulo β1-adrenérgico aumenta la contractilidad y la frecuencia cardíaca al fosforilar canales de calcio y proteínas del retículo sarcoplásmico.

En el sistema endocrino, el AMPc media la respuesta de células diana a numerosas hormonas hipofisarias —entre ellas la TSH sobre el tirocito o las gonadotropinas sobre las gónadas— y participa en la secreción de varias hormonas, incluida la insulina por la célula β pancreática. En el sistema nervioso, la cascada AMPc-PKA interviene en la modulación sináptica y en mecanismos de consolidación de la memoria de largo plazo. En el músculo liso vascular, el AMPc produce relajación y, por tanto, vasodilatación. Y en algunas células del sistema inmunitario, regula la activación, la proliferación y la liberación de citoquinas.

La cascada del AMPc tiene también interés en patología. La toxina del cólera es un buen ejemplo: modifica covalentemente la subunidad α de la proteína Gs en el enterocito, bloqueándola en estado activo y manteniendo la adenilato ciclasa encendida indefinidamente. El resultado es una concentración intracelular muy elevada de AMPc, salida masiva de cloro y agua al lumen intestinal y diarrea acuosa profusa. La toxina pertussis del agente de la tos ferina opera con lógica inversa, modificando la proteína Gi. Y muchos fármacos cardiovasculares, pulmonares y oftálmicos actúan modulando la generación o la degradación del AMPc en tejidos diana específicos.

Preguntas frecuentes

¿Qué diferencia al AMPc del AMP lineal?

La diferencia estructural es que el AMPc tiene el grupo fosfato cerrado en anillo, unido al mismo tiempo a dos carbonos del azúcar (3' y 5'), mientras el AMP lineal tiene el fosfato en un único extremo libre. La consecuencia funcional es radical: el AMPc actúa exclusivamente como segundo mensajero intracelular en cascadas de señalización; el AMP lineal participa en el metabolismo energético y en la síntesis de los ácidos nucleicos. Son dos moléculas estructuralmente próximas pero biológicamente independientes. El desarrollo del AMP lineal está en la entrada adenosín monofosfato.

¿Quién descubrió el AMPc?

Earl W. Sutherland Jr. lo identificó en 1957 mientras estudiaba el mecanismo por el que la adrenalina y el glucagón inducen la liberación de glucosa hepática. Recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971 por este trabajo, no solo por la identificación de la molécula sino por la formulación del concepto general de segundo mensajero, que abrió el campo de la transducción de señales intracelulares y reorientó la fisiología endocrina del siglo XX.

¿Cómo se elimina el AMPc una vez generado?

Por la acción de las fosfodiesterasas, enzimas que rompen el anillo del AMPc y lo convierten en AMP lineal. Existen once familias de fosfodiesterasas en mamíferos —PDE1 a PDE11—, con expresión tisular específica y selectividad variable por AMPc, GMP cíclico o ambos. La inhibición selectiva de algunas de ellas tiene aplicaciones farmacológicas relevantes: la PDE5, abundante en cuerpos cavernosos, es la diana del sildenafilo; la PDE3, presente en miocardio y plaquetas, lo es de la milrinona; las PDE pulmonares, de la teofilina y de inhibidores más recientes utilizados en EPOC y asma.

¿El AMPc es lo mismo en bacterias que en células humanas?

La molécula química es idéntica, pero su papel difiere. En bacterias, el AMPc se sintetiza también por una adenilato ciclasa, pero sus efectores principales son proteínas reguladoras de la transcripción —como la CRP en Escherichia coli— que controlan la expresión génica en respuesta al estado nutricional. En células humanas, el AMPc opera en cambio a través de PKA, EPAC y canales CNG, sin actuar directamente sobre la transcripción más que de modo indirecto vía CREB y otros factores.

¿Qué tiene que ver el AMPc con el cólera?

Producida por Vibrio cholerae, la toxina del cólera modifica covalentemente la subunidad α de la proteína Gs del enterocito y la bloquea en estado activo. La adenilato ciclasa queda encendida permanentemente, el AMPc intracelular se dispara y los canales de cloro de la membrana apical se mantienen abiertos. La salida masiva de cloro arrastra sodio y agua al lumen intestinal, lo que produce la diarrea profusa característica del cuadro. Es uno de los ejemplos clásicos del peso clínico de la cascada del AMPc.

Referencias

1. The Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971: Earl W. Sutherland Jr. — Award ceremony speech.
2. National Center for Biotechnology Information (NIH/NLM). PubChem CID 6076: Cyclic AMP (3',5'-cyclic adenosine monophosphate).
3. ScienceDirect Topics. cAMP signaling: overview of synthesis, effectors and degradation.
4. European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI). ChEBI CHEBI:17489: 3',5'-cyclic AMP.