Síndrome de Waardenburg

Qué es el síndrome de Waardenburg

El síndrome de Waardenburg agrupa varios fenotipos clínicos que comparten una base común: la alteración en la migración, proliferación o diferenciación de las células de la cresta neural durante el desarrollo embrionario. De esa estructura transitoria del embrión derivan, entre otros tipos celulares, los melanocitos (responsables de la pigmentación de piel, cabello, iris y estría vascular de la cóclea) y ciertos grupos neuronales del oído interno. Un defecto en esa migración explica que el síndrome combine anomalías pigmentarias con sordera neurosensorial: la conexión entre piel y oído, que a primera vista parece arbitraria, se comprende en cuanto se conoce el origen embrionario compartido de ambos tejidos.

El síndrome debe su nombre al oftalmólogo neerlandés Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979), que en 1951 describió formalmente la asociación entre telecanto (separación lateral de los cantos internos de los ojos), heterocromía del iris, mechón blanco frontal e hipoacusia congénita. La descripción apareció en el American Journal of Human Genetics y sistematizaba observaciones que diversos autores habían comunicado de forma fragmentaria desde finales del siglo XIX. Waardenburg no se limitó a delimitar el fenotipo: propuso ya entonces que el patrón de herencia era autosómico dominante con expresividad variable, una intuición que la genética molecular confirmaría décadas después.

Los cuatro tipos clínicos y su base genética

Se reconocen cuatro tipos principales, que difieren en la combinación de rasgos clínicos y en los genes afectados. El tipo I (SW1) es el más frecuente junto con el tipo II, y se caracteriza por telecanto (también llamado distopia cantorum, ya que el ángulo interno de los párpados aparece desplazado lateralmente y da la impresión de ojos muy separados aunque la distancia interorbitaria sea normal), heterocromía del iris (completa, un ojo azul y otro marrón, o parcial, sectores de distinto color dentro del mismo iris), mechón blanco frontal o poliosis, zonas de piel hipopigmentada y sordera neurosensorial congénita en aproximadamente el 25% de los casos. El gen implicado es PAX3, localizado en el cromosoma 2q36.

El tipo II (SW2) comparte con el tipo I las anomalías pigmentarias y la hipoacusia, pero carece de telecanto, rasgo que permite distinguirlo clínicamente en la exploración. La sordera es aquí más frecuente: afecta a más de la mitad de los pacientes. Los genes implicados incluyen MITF (3p14), SOX10 (22q13) y SNAI2 (8q11), todos ellos factores de transcripción esenciales para la diferenciación del melanocito. El tipo III (SW3), o síndrome de Klein-Waardenburg, añade a los rasgos del tipo I anomalías musculoesqueléticas en las extremidades superiores, como hipoplasia muscular, contracturas en flexión, sindactilia o sinostosis carpiana; es muy poco frecuente y también se asocia a mutaciones en PAX3.

En el tipo IV (SW4), o síndrome de Waardenburg-Shah, los rasgos del tipo II se combinan con la enfermedad de Hirschsprung, un megacolon agangliónico congénito. La relación tiene sentido embriológico: las células ganglionares de los plexos intestinales también derivan de la cresta neural, de modo que el mismo defecto migratorio que vacía de melanocitos la piel puede vaciar de neuronas el tramo distal del tubo digestivo. Los genes implicados son SOX10, EDNRB (13q22) y EDN3 (20q13). La herencia es autosómica dominante en la mayoría de los tipos, de modo que basta una copia mutada del gen para que el síndrome se manifieste, pero la expresividad es notablemente variable: dentro de una misma familia, un portador puede presentar solo un mechón blanco y otro, sordera bilateral profunda. En el tipo IV, algunas formas ligadas a EDNRB o EDN3 siguen un patrón recesivo.

El concepto de neurocristopatía

Dentro de un grupo más amplio de enfermedades denominadas neurocristopatías (trastornos derivados de anomalías en el desarrollo de las células de la cresta neural) se encuadra el síndrome de Waardenburg. Comparte este marco conceptual con el neuroblastoma, la enfermedad de Hirschsprung (que en el tipo IV forma parte del propio síndrome), el feocromocitoma y algunas formas de albinismo. Reconocer la cresta neural como hilo conductor permite entender por qué una misma mutación puede afectar a órganos tan dispares como la piel, el oído interno y el intestino.

Diferenciación con otras hipopigmentaciones congénitas

El piebaldismo comparte con el síndrome de Waardenburg la presencia de máculas despigmentadas y mechón blanco frontal, pero se debe a mutaciones en el gen KIT y no cursa con hipoacusia. Un lactante con poliosis y máculas acrómicas estables que oye con normalidad orienta hacia piebaldismo; si hay sordera o heterocromía, debe descartarse Waardenburg. El albinismo oculocutáneo produce una despigmentación generalizada, no en máculas circunscritas, y no se asocia a telecanto ni a sordera. El síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, que también combina hipopigmentación cutánea con manifestaciones oculares, es adquirido y autoinmunitario, no congénito.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama síndrome de Waardenburg?

Por el oftalmólogo neerlandés Petrus Johannes Waardenburg, que en 1951 publicó la primera descripción sistemática de la asociación entre telecanto, heterocromía del iris, poliosis e hipoacusia congénita, en el American Journal of Human Genetics.

¿Es lo mismo que piebaldismo?

No. El piebaldismo se debe a mutaciones en KIT, no cursa con sordera y la hipopigmentación es estable desde el nacimiento sin otros rasgos sindrómicos. El síndrome de Waardenburg implica además heterocromía del iris, posible hipoacusia y, según el tipo, telecanto o enfermedad de Hirschsprung.

¿Todos los pacientes con Waardenburg son sordos?

No. La hipoacusia está presente en un porcentaje variable según el tipo, alrededor del 25% en el tipo I y por encima del 50% en el tipo II. Suele ser congénita y no progresiva.

¿Cuántos tipos existen y en qué se diferencian?

Se reconocen cuatro. El tipo I tiene telecanto y el II no, lo que permite distinguirlos a simple vista. El tipo III añade anomalías en manos y brazos al fenotipo del tipo I. El tipo IV suma a los rasgos del tipo II la enfermedad de Hirschsprung, por el origen embrionario compartido entre melanocitos y neuronas intestinales. Cada tipo tiene, además, sus propios genes asociados.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Síndrome de Waardenburg. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Orphanet. Síndrome de Waardenburg.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Waardenburg syndrome. MedlinePlus Genetics.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Piel anormalmente oscura o clara. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.