Neurofibromatosis

Qué es la neurofibromatosis

El término se forma con neurofibroma (del griego νεῦρον, «nervio», y del latín fibra, más el sufijo -ωμα, «tumor») y el sufijo griego -ωσις (-ōsis), que indica «proceso» o «estado patológico». En conjunto: «enfermedad caracterizada por la presencia de neurofibromas», aunque el espectro de manifestaciones va bastante más allá de los propios tumores.

Friedrich Daniel von Recklinghausen, catedrático de anatomía patológica en Estrasburgo, publicó en 1882 la primera descripción sistemática de la enfermedad que hoy lleva su nombre. Fue él quien identificó los neurofibromas como tumores de la vaina nerviosa y los distinguió de otras masas subcutáneas. El conocimiento genético llegaría un siglo después: en 1987, una conferencia de consenso de los National Institutes of Health separó formalmente la NF1 de la NF2 y estableció los criterios clínicos que, con revisiones, siguen vigentes.

Neurofibromatosis tipo 1

La NF1 es, con diferencia, la forma más frecuente y representa alrededor del 95 % de todos los casos de neurofibromatosis. Se debe a mutaciones inactivantes en el gen NF1, localizado en el cromosoma 17q11.2, que codifica la proteína neurofibromina. La neurofibromina actúa como un supresor tumoral dentro de la vía de señalización RAS/MAPK: cuando su función se pierde, la célula recibe una señal de crecimiento que no se apaga. La NF1 pertenece así al grupo de las denominadas rasopatías.

Aproximadamente la mitad de los casos se heredan de un progenitor afectado; la otra mitad corresponde a mutaciones de novo, sin antecedente familiar. La penetrancia es prácticamente del 100 % hacia la edad adulta, pero la expresividad varía de forma llamativa, incluso entre hermanos que portan la misma mutación: uno puede presentar solo manchas cutáneas y otro desarrollar neurofibromas plexiformes con compromiso funcional. El gen NF1 es uno de los más grandes del genoma humano (más de 350 kilobases, unos 60 exones), lo que en parte explica su alta tasa de mutación espontánea.

Las manifestaciones clásicas de la NF1 incluyen máculas de color café con leche en la piel (presentes desde la infancia en casi todos los portadores), efélides en las axilas y las ingles, nódulos de Lisch en el iris, neurofibromas cutáneos y plexiformes, y gliomas del nervio óptico. La presencia de dos o más de estos signos, junto con ciertos hallazgos esqueléticos o un familiar de primer grado afectado, basta para establecer el criterio clínico de la enfermedad.

Neurofibromatosis tipo 2 y schwannomatosis

La NF2 es una entidad genéticamente distinta. Su gen responsable, NF2, reside en el cromosoma 22q12 y codifica la proteína merlina (también llamada schwannomina), otro supresor tumoral que regula la proliferación de las células de Schwann. El sello característico de la NF2 es el desarrollo de schwannomas vestibulares bilaterales (a menudo denominados «neurinomas acústicos»), aunque también pueden aparecer meningiomas y ependimomas. Conviene no confundir la NF2 con la NF1: los tumores típicos de cada una son diferentes y los genes responsables residen en cromosomas distintos.

En los últimos años se ha individualizado además la schwannomatosis no asociada a NF2, un tercer síndrome en el que aparecen múltiples schwannomas periféricos sin schwannomas vestibulares bilaterales y con genes causales propios (SMARCB1, LZTR1). La nomenclatura internacional reciente propone agrupar NF2 y schwannomatosis bajo el término «schwannomatosis relacionada con NF2» y «schwannomatosis no NF2», respectivamente, aunque la denominación clásica sigue siendo la más extendida en la práctica.

Datos epidemiológicos

La NF1 tiene una incidencia de aproximadamente 1 de cada 2 700 a 3 500 nacidos vivos, lo que la convierte en una de las enfermedades autosómicas dominantes más frecuentes. Su prevalencia se sitúa en torno a 1 de cada 4 000 personas. Afecta por igual a varones y mujeres, sin predilección étnica conocida. La NF2 es mucho más rara: 1 de cada 25 000-40 000 nacimientos, con una edad de aparición de los primeros schwannomas típicamente en la segunda o tercera década de vida, algo más tardía que la de los signos cutáneos de la NF1.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre neurofibromatosis?

De neurofibroma (tumor fibroso del nervio) y el sufijo griego -osis («proceso patológico»). Von Recklinghausen publicó la primera descripción detallada en 1882, y la enfermedad llevó su nombre durante más de un siglo antes de que la nomenclatura pasara a basarse en el tipo genético.

¿La NF1 y la NF2 son la misma enfermedad?

No. Comparten el nombre genérico de «neurofibromatosis» por razones históricas, pero son entidades distintas: genes diferentes (cromosoma 17 frente a cromosoma 22), proteínas diferentes (neurofibromina frente a merlina), tumores predominantes diferentes (neurofibromas frente a schwannomas) y curso clínico diferente.

¿Es hereditaria la neurofibromatosis?

Sí, ambas formas siguen un patrón autosómico dominante: basta una sola copia alterada del gen para que la enfermedad se manifieste. Cada hijo de una persona afectada tiene un 50 % de probabilidad de heredar la mutación. Sin embargo, en la NF1 aproximadamente la mitad de los pacientes no tienen antecedentes familiares, porque la mutación ha aparecido por primera vez en ellos.

¿Qué son los nódulos de Lisch?

Son hamartomas pigmentados del iris, de color pardo o amarillento, visibles con lámpara de hendidura. Se encuentran en más del 90 % de los adultos con NF1 y no afectan a la visión. Su presencia tiene valor porque ayuda a confirmar la enfermedad cuando otros signos son ambiguos.

Referencias

1. Orphanet. Neurofibromatosis tipo 1.
2. Pediatría Integral (SEPEAP). Neurofibromatosis tipo 1.
3. MedlinePlus en español. Neurofibromatosis.
4. Mayo Clinic en español. Schwannomatosis.