Meropenem

Qué es el meropenem

El meropenem es un derivado semisintético de la tienamicina, el compuesto natural del que procede toda la familia. Se administra siempre por vía parenteral, ya que la molécula no se absorbe en el tubo digestivo y no existen formulaciones orales. Su acción es bactericida y se ejerce sobre la construcción de la pared: al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina, las enzimas que catalizan el entrecruzamiento del peptidoglicano, la envoltura queda incompleta y la célula acaba lisándose. En bacterias gramnegativas las dianas preferentes son las proteínas PBP2 y PBP4, con afinidad también por la PBP3.

Cubre la mayor parte de los enterobacterales, incluidos los productores de betalactamasas de espectro extendido y de tipo AmpC, buena parte de las cepas de Pseudomonas aeruginosa, los anaerobios y los estafilococos y estreptococos sensibles a meticilina. Frente a los grampositivos resulta algo menos potente que el imipenem, y frente a los enterobacterales, algo más.

En sangre circula casi libre: la unión a proteínas plasmáticas ronda el 2 %. La semivida de eliminación es de alrededor de una hora y la salida del organismo es renal, con más de la mitad del fármaco recuperado en la orina sin modificar.

El sustituyente 1β-metilo y la estabilidad renal

La tienamicina, aislada en los años setenta, nunca llegó a la clínica: además de inestable en agua, la hidroliza con rapidez la dehidropeptidasa I (DHP-I), una enzima del borde en cepillo del túbulo proximal. El imipenem heredó ese problema y se comercializó junto a la cilastatina, un inhibidor competitivo de la DHP-I que eleva la recuperación urinaria del antibiótico y previene la necrosis tubular observada en animales de experimentación con cantidades altas del fármaco.

Sumitomo Pharmaceuticals tomó otro camino. En lugar de añadir un segundo compuesto, sus investigadores modificaron el núcleo carbapenémico con un grupo metilo en la posición 1β, y en 1992 publicaron la medida de esa diferencia: el meropenem resultó cuatro veces más resistente a la DHP-I humana que el imipenem. Alrededor del 70 % del antibiótico aparece intacto en la orina en las doce horas siguientes a su administración. No hace falta un inhibidor enzimático.

La segunda modificación estructural afecta a la cadena lateral en posición C2, donde un grupo dimetilcarbamoilo sobre un anillo de pirrolidina sustituye a la cadena del imipenem. Ese cambio mejora la actividad frente a los bacilos gramnegativos, y de forma señalada frente a Pseudomonas aeruginosa. Ertapenem y doripenem, desarrollados después, incorporaron igualmente el metilo en 1β y se administran sin inhibidor.

Difusión al líquido cefalorraquídeo

Cuando las meninges están inflamadas, los carbapenémicos alcanzan concentraciones apreciables en el líquido cefalorraquídeo. Esa propiedad la comparten el imipenem y el meropenem, pero solo el segundo se emplea en las meningitis por bacilos gramnegativos: el primero puede desencadenar convulsiones.

El origen de esa diferencia se atribuye a la configuración estereoquímica de la cadena lateral en C2, que atenuaría el efecto proconvulsivante propio del imipenem con cilastatina. Las crisis descritas con carbapenémicos se concentran en personas que ya tenían alteraciones del sistema nervioso central o insuficiencia renal y recibieron cantidades desproporcionadas de fármaco.

Carbapenemasas y combinación con inhibidores

Décadas de empleo hospitalario han seleccionado cepas capaces de resistir a los carbapenémicos. El mecanismo predominante es la producción de carbapenemasas, enzimas que hidrolizan el anillo betalactámico; junto a ellas operan la pérdida o alteración de las porinas de la membrana externa, las bombas de expulsión y la modificación de las propias proteínas fijadoras de penicilina. Muchas carbapenemasas viajan en plásmidos, de manera que la resistencia puede pasar entre bacterias de especies distintas.

Frente a las carbapenemasas de serina se han desarrollado inhibidores que no son betalactámicos. El vaborbactam, un ácido borónico cíclico sin actividad antibacteriana propia, forma un aducto covalente con las betalactamasas de clase A y de clase C, incluida la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC), y devuelve al meropenem su actividad frente a esas cepas. No protege de las metalo-betalactamasas de clase B ni de las carbapenemasas de clase D del tipo OXA-48. La Agencia Europea de Medicamentos autorizó la combinación el 20 de noviembre de 2018, con el código ATC J01DH52.

La Organización Mundial de la Salud sitúa el meropenem en el grupo Watch (precaución) de su clasificación AWaRe, que ordena los antibióticos según el riesgo de que su uso seleccione resistencias. Los antibióticos de ese grupo son objetivo prioritario de los programas de vigilancia del consumo antibiótico.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa la terminación -penem?

Señala la familia química. El prefijo carba- indica que un átomo de carbono ocupa el lugar que el azufre tiene en las penicilinas, y esa sustitución genera un doble enlace que convierte el anillo de cinco miembros en un penteno, de donde procede la terminación -penem. La tienamicina, primer compuesto de la serie, se descubrió en 1976 en cultivos de Streptomyces cattleya.

¿Es activo el meropenem frente a cualquier bacteria?

Su espectro es de los más amplios entre los antibacterianos disponibles, pero tiene huecos bien delimitados. Los estafilococos resistentes a meticilina, Enterococcus faecium y Stenotrophomonas maltophilia son resistentes de forma intrínseca. Tampoco actúa sobre microorganismos que quedan fuera de su diana biológica: los micoplasmas carecen de pared celular, de modo que no hay peptidoglicano sobre el que intervenir, y las clamidias, Coxiella burnetii o algunas especies de Legionella se multiplican dentro de las células del huésped, donde el antibiótico no alcanza concentraciones útiles.

¿Necesita administrarse junto a cilastatina?

No. Esa asociación corresponde al imipenem, que sin protección se degradaría en el riñón.

Referencias

1. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Inyección de meropenem.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Carbapenémicos.
3. Asociación Española de Pediatría. Pediamécum: meropenem.
4. Emerging Infectious Diseases (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades). Etymologia: Carbapenem.