Cilastatina

Qué es la cilastatina

La cilastatina es un compuesto farmacológico sintético diseñado para bloquear de forma selectiva la dehidropeptidasa I (DHP-I), una metalopeptidasa dependiente de cinc que se expresa en la membrana apical de las células epiteliales del túbulo proximal del riñón. La DHP-I hidroliza el anillo betalactámico del imipenem con gran eficacia; cuando el imipenem se administra solo, apenas un 15-20 % de la dosis se recupera intacto en la orina, una cifra que lo haría inútil frente a infecciones del tracto urinario.

Su nombre combina la raíz cil-, abreviatura interna del programa químico de Merck Research Laboratories, con el sufijo -statina, habitual en la nomenclatura farmacéutica para designar inhibidores enzimáticos. La combinación imipenem/cilastatina se comercializó por primera vez en 1987 bajo el nombre Primaxin y figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

Mecanismo de acción y contexto farmacológico

La cilastatina se une de manera competitiva al sitio activo de la DHP-I, ocupando el lugar que normalmente reconoce al imipenem como sustrato. Al bloquear la enzima, se consiguen dos efectos simultáneos: la recuperación urinaria del imipenem intacto sube hasta el 70 % de la dosis administrada, y se evita la acumulación de metabolitos nefrotóxicos que la hidrólisis del carbapenémico genera en el epitelio tubular. La propia cilastatina carece de actividad antibacteriana y no modifica el espectro del imipenem.

Conviene aclarar que la DHP-I no es una enzima exclusiva del metabolismo de fármacos. Interviene en la degradación fisiológica del glutatión y del leucotrieno D4, entre otros sustratos endógenos. La cilastatina, sin embargo, a las dosis clínicas empleadas no altera de forma significativa esas funciones, porque su afinidad por la enzima es mucho mayor cuando el sustrato competidor es el imipenem (algo que los ensayos preclínicos demostraron antes de la aprobación del fármaco).

Tras la administración intravenosa, la cilastatina alcanza concentraciones plasmáticas máximas en unos 20 minutos, se une a proteínas plasmáticas en torno al 40 % y se elimina sobre todo por vía renal. Aproximadamente el 10 % de la dosis aparece en la orina como metabolito N-acetilado, que conserva una capacidad inhibidora comparable a la del compuesto original.

Contexto clínico de la combinación imipenem/cilastatina

El imipenem es un carbapenémico derivado de la tienamicina, sustancia producida por la bacteria Streptomyces cattleya. Posee uno de los espectros antibacterianos más amplios conocidos, pero su labilidad frente a la DHP-I renal hacía inviable su empleo clínico aislado. La incorporación de cilastatina resolvió ese obstáculo sin necesidad de modificar la estructura del propio antibiótico.

Más recientemente se ha desarrollado una triple combinación que añade relebactam, un inhibidor de betalactamasas de clase A. Esta formulación amplía la cobertura frente a enterobacterias productoras de carbapenemasas tipo KPC, un problema creciente en las unidades de cuidados intensivos de todo el mundo. La cilastatina mantiene en esta triple formulación la misma función protectora renal que cumple desde 1987.

Preguntas frecuentes

¿Tiene la cilastatina efecto antibiótico por sí misma?

No. La cilastatina no posee actividad antibacteriana de ningún tipo. Su única función farmacológica consiste en proteger al imipenem de la degradación por parte de la dehidropeptidasa I del túbulo renal.

¿Por qué no se usa el imipenem sin cilastatina?

Administrado en solitario, el imipenem sufre una hidrólisis tan rápida en el riñón que apenas un 15-20 % de la dosis aparece intacto en la orina. Esa degradación genera además metabolitos potencialmente tóxicos para el epitelio tubular proximal. La cilastatina resuelve ambos problemas, y por eso la combinación es la única forma aprobada de administración del imipenem desde su comercialización en 1987.

¿Qué relación tiene la cilastatina con las estatinas hipolipemiantes?

Ninguna en el plano farmacológico. Comparten el sufijo -statina, que en nomenclatura farmacéutica se emplea para designar inhibidores enzimáticos, pero la cilastatina inhibe una peptidasa renal (DHP-I) mientras que las estatinas hipolipemiantes (atorvastatina, rosuvastatina y otras) inhiben la HMG-CoA reductasa, enzima del metabolismo del colesterol. Los mecanismos, las dianas moleculares y las indicaciones son completamente distintos.

Referencias

1. MedlinePlus. Inyección de imipenem y cilastatina.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Carbapenémicos.
3. Organización Mundial de la Salud. Lista Modelo de Medicamentos Esenciales.
4. Agencia Europea de Medicamentos. Ficha técnica de imipenem/cilastatina/relebactam (Recarbrio).