Leucotoxina

Qué es una leucotoxina

El término "leucotoxina" designa de forma genérica cualquier toxina cuya diana principal son los leucocitos. Procede del griego λευκός (leukós), "blanco" —por los glóbulos blancos—, y τοξικόν (toxikón), "veneno", originariamente el veneno con el que se impregnaban las flechas (de τόξον, "arco"). En la práctica, el concepto se solapa con el de "leucocidina" (del latín -cida, "que mata"), y ambos términos se emplean a veces como intercambiables, aunque "leucocidina" se reserva con mayor frecuencia para designar toxinas concretas —como la leucocidina de Panton-Valentine— mientras que "leucotoxina" funciona como categoría general.

La mayor parte de las leucotoxinas conocidas son exotoxinas de naturaleza proteica, es decir, moléculas que la bacteria sintetiza y secreta activamente al medio extracelular. Algunas pertenecen a familias estructurales bien definidas, como las toxinas RTX (repeats in toxin), que comparten repeticiones de aminoácidos ricas en glicina y dependen del calcio para su actividad, o las toxinas formadoras de poros bicomponentes de los estafilococos.

Cómo actúan las leucotoxinas

El mecanismo común a la mayoría de las leucotoxinas es la formación de poros en la membrana del leucocito. La toxina se une a un receptor específico de la superficie celular —en el caso de la leucotoxina de A. actinomycetemcomitans, ese receptor es la integrina LFA-1, presente sobre todo en leucocitos activados— y se inserta en la bicapa lipídica. Una vez ensambladas varias subunidades, el poro permite la salida incontrolada de iones y agua, lo que provoca la lisis osmótica de la célula en cuestión de minutos.

Los neutrófilos son la diana preferente de muchas leucotoxinas, lo cual tiene lógica desde la perspectiva de la bacteria: los neutrófilos constituyen la primera línea de defensa fagocítica y su eliminación precoz facilita la invasión tisular. Pero no todas las leucotoxinas se limitan a los neutrófilos. Algunas, como la gamma-hemolisina de S. aureus, destruyen también monocitos y macrófagos; otras tienen actividad hemolítica simultánea —destruyen eritrocitos además de leucocitos—, lo que proporciona a la bacteria hierro libre para su crecimiento.

Leucotoxinas de relevancia clínica

Leucocidina de Panton-Valentine (PVL). Es probablemente la leucotoxina más conocida. Producida por ciertas cepas de S. aureus, está compuesta por dos subunidades proteicas (LukS-PV y LukF-PV) que se ensamblan en la membrana del leucocito polimorfonuclear formando un poro octamérico. Fue descrita en 1932 por Philip Noel Panton y Francis Valentine, quienes la asociaron a infecciones piógenas de tejidos blandos. Hoy se sabe que la PVL está presente en la práctica totalidad de las cepas de S. aureus resistente a meticilina (SARM) de origen comunitario y que se asocia a forúnculos recurrentes y, con menos frecuencia, a neumonía necrosante de curso fulminante en personas jóvenes previamente sanas.

Leucotoxina A (LtxA) de Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Es una toxina de la familia RTX, de 114 kDa, que se une selectivamente a la integrina LFA-1 de los leucocitos humanos activados. Tiene un papel central en la patogenia de las formas agresivas de periodontitis, ya que al destruir los neutrófilos del surco gingival permite a la bacteria colonizar el tejido periodontal sin oposición inmunitaria eficaz. El clon JP2, que produce cantidades muy elevadas de esta leucotoxina, se asocia especialmente a periodontitis agresiva en poblaciones de origen norteafricano.

Otras leucotoxinas estafilocócicas. S. aureus produce un repertorio amplio de toxinas bicomponentes con actividad leucotóxica: LukED, LukAB (también llamada LukGH) y la propia gamma-hemolisina (HlgAB/HlgCB). Cada una reconoce receptores distintos y tiene un espectro celular ligeramente diferente, lo que amplía la capacidad de la bacteria para evadir distintos compartimentos del sistema inmunitario.

Diferenciación con toxinas afines

La leucotoxina se distingue de otras categorías de toxinas por su diana celular preferente. Una hemolisina destruye eritrocitos; una citotoxina tiene actividad destructiva sobre células en general, sin especificidad leucocitaria; una neurotoxina actúa sobre el tejido nervioso; y una enterotoxina daña la mucosa intestinal. En la práctica, estas categorías no son estancas: varias leucotoxinas estafilocócicas poseen también actividad hemolítica, y algunas citotoxinas tienen mayor tropismo por leucocitos que por otros tipos celulares. La clasificación depende, en cada caso, de la actividad predominante.

Conviene no confundir leucotoxina con linfotoxina, que es una citoquina producida por los propios linfocitos del huésped —no por una bacteria— y que participa en la regulación de la respuesta inflamatoria. Pese a compartir la raíz "leuco-/linfo-" y la terminación "-toxina", su origen y función son completamente distintos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "leucotoxina"?

Del griego λευκός (leukós), "blanco", y τοξικόν (toxikón), "veneno". Literalmente significa "veneno para los glóbulos blancos". La raíz τοξικόν procede a su vez de τόξον, "arco", porque en la Antigüedad el término se usaba para el veneno aplicado a las flechas.

¿Es lo mismo leucotoxina que leucocidina?

En la mayor parte de los contextos se usan como sinónimos, pero hay un matiz. "Leucocidina" (del latín caedere, "matar") se emplea más frecuentemente para referirse a moléculas concretas, como la leucocidina de Panton-Valentine. "Leucotoxina" tiene un sentido algo más amplio y se aplica como categoría general para cualquier toxina que lesione leucocitos.

¿Qué bacterias producen leucotoxinas?

Las más estudiadas son las de Staphylococcus aureus, que produce varias leucotoxinas bicomponentes, y las de Aggregatibacter actinomycetemcomitans, implicada en periodontitis agresiva. Otras bacterias con leucotoxinas conocidas son Mannheimia haemolytica (relevante sobre todo en patología veterinaria) y ciertas especies de estreptococos.

¿Por qué son importantes en medicina?

Porque la presencia de leucotoxinas en una cepa bacteriana se asocia a una mayor virulencia. En el caso de S. aureus, las cepas productoras de la leucocidina de Panton-Valentine causan infecciones cutáneas recurrentes y, en ocasiones, neumonías necrosantes graves. Conocer si una cepa porta los genes de estas toxinas ayuda a estratificar el riesgo clínico de la infección.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Infecciones por estafilococo. MedlinePlus en español.
2. Manual MSD (versión para público general). Infecciones por Staphylococcus aureus.
3. Srikumaran S. Leukotoxins. Toxins 2020; 12(4):231.
4. Kachlany SC et al. Aggregatibacter actinomycetemcomitans Leukotoxin: a powerful tool with capacity to cause imbalance in the host inflammatory response. Toxins 2010; 2(4):242-259.