Leptina

Qué es la leptina

La leptina es una proteína de 167 aminoácidos, codificada por el gen ob (también denominado gen LEP), que se comporta como una hormona circulante con función reguladora del balance energético. La sintetizan sobre todo los adipocitos del tejido adiposo blanco, aunque en menor medida la producen también la placenta, el epitelio gástrico, el músculo esquelético y el propio hipotálamo.

El nombre procede del griego λεπτός (leptós), que significa "delgado" o "fino". Lo acuñó en 1995 Jeffrey M. Friedman, del laboratorio de Genética Molecular de la Universidad Rockefeller, al identificar por fin la proteína que faltaba en los ratones obesos ob/ob. Hay una ironía lingüística que merece la pena señalar: una hormona bautizada con la raíz de "delgado" es precisamente la que se encuentra en concentraciones más altas en personas con obesidad, porque sus adipocitos, más numerosos y de mayor tamaño, la producen en exceso.

La historia de la leptina, sin embargo, comienza mucho antes de que Friedman clonara el gen. En 1949, en el Laboratorio Jackson de Bar Harbor (Maine), aparecieron de forma espontánea ratones de una camada que desarrollaban obesidad masiva desde las primeras semanas de vida. Se alimentaban sin parar y apenas se movían. La mutación responsable se localizó en un gen recesivo que se llamó ob (de obese). Dos décadas después, Douglas Coleman, también en el Laboratorio Jackson, realizó los célebres experimentos de parabiosis —unión quirúrgica de la circulación de dos ratones— y demostró que los ratones ob/ob carecían de un factor circulante de saciedad, mientras que otra cepa obesa, la db/db, producía ese factor pero no podía responder a él por un defecto en su receptor. Hubo que esperar hasta diciembre de 1994 para que el grupo de Friedman clonara el gen ob y aislara su producto proteico. Coleman y Friedman recibieron conjuntamente el Premio Fronteras del Conocimiento BBVA en 2012 por este hallazgo.

El circuito hipotalámico de la leptina

Para entender la leptina conviene entender lo que hace cuando llega a su destino. La hormona atraviesa la barrera hematoencefálica mediante un sistema de transporte saturable y se une a receptores específicos (Ob-R, con al menos seis isoformas; la activa es la Ob-Rb) localizados sobre todo en el núcleo arcuato del hipotálamo. A partir de ahí, desencadena dos efectos simultáneos y opuestos sobre distintas poblaciones neuronales.

Por un lado, inhibe la producción de neuropéptido Y (NPY) y de la proteína relacionada con Agouti (AgRP), dos potentes estimuladores del apetito. Por otro, activa la síntesis de propiomelanocortina (POMC) y del tránscrito CART, que son péptidos anorexígenos: frenan la ingesta y estimulan el gasto energético. El resultado neto es una señal de saciedad que, en condiciones normales, ajusta la cantidad de alimento ingerido al tamaño de los depósitos grasos.

Pero el circuito no se agota en el apetito. La leptina modula también la termogénesis en el tejido adiposo pardo, interviene en el metabolismo de la glucosa (mejorando la sensibilidad a la insulina a nivel central), participa en la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal —estimulando la pulsatilidad de la GnRH y, con ello, la secreción de gonadotropinas— e incluso modula la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, comportándose como una citoquina proinflamatoria.

Regulación de la secreción y resistencia a la leptina

Los niveles circulantes de leptina guardan proporción directa con la masa de tejido adiposo. Los adipocitos subcutáneos producen más leptina que los viscerales, los adipocitos de mayor tamaño más que los pequeños, y las mujeres presentan concentraciones más altas que los hombres, en parte por su mayor porcentaje de grasa subcutánea y en parte porque los estrógenos estimulan la expresión del gen ob mientras que los andrógenos la inhiben.

La secreción sigue un patrón pulsátil con ritmo circadiano: la concentración asciende a lo largo del día, alcanza su pico hacia la medianoche y desciende durante las primeras horas de la mañana. El ayuno prolongado la reduce de forma rápida y desproporcionada respecto a la pérdida de grasa, lo que desencadena respuestas adaptativas —aumento del apetito, caída del gasto energético, supresión de la función reproductora— que dificultan mantener la pérdida de peso. La insulina y los glucocorticoides estimulan su producción; la testosterona y la hormona tiroidea la reducen.

En la obesidad se produce una paradoja que es central para entender la fisiopatología del exceso de peso. Las personas obesas tienen concentraciones de leptina muy elevadas —los valores séricos normales oscilan entre 3 y 18 ng/ml, pero con un índice de masa corporal superior a 30 pueden superar los 30 ng/ml—, y sin embargo su cerebro no responde adecuadamente a la señal. Este fenómeno, conocido como resistencia a la leptina, implica que la retroalimentación negativa se rompe: hay leptina de sobra, pero el hipotálamo actúa como si no la detectara. Entre los mecanismos propuestos figuran una saturación del transporte a través de la barrera hematoencefálica, alteraciones en la señalización intracelular del receptor (mediadas, entre otros, por el supresor SOCS3) y una inflamación hipotalámica crónica de bajo grado. La consecuencia práctica es que la administración exógena de leptina rara vez resulta eficaz en la obesidad común, a diferencia de lo que ocurre en los excepcionales casos de déficit congénito de leptina por mutaciones del gen ob.

Diferenciación con la grelina y otras adipoquinas

La confusión más habitual en el ámbito divulgativo es la que iguala leptina y grelina como "las dos hormonas del hambre". Funcionan, en realidad, como señales complementarias y opuestas. La grelina es un péptido producido fundamentalmente por el estómago que actúa como hormona orexígena: sube antes de las comidas, estimula el apetito y desciende tras la ingesta. La leptina, en cambio, es una señal de saciedad a largo plazo, proporcional a las reservas de grasa, cuya función principal es informar al cerebro de que el organismo tiene energía suficiente almacenada. Una opera comida a comida; la otra, semana a semana.

Tampoco debe confundirse con otras adipoquinas secretadas por el tejido adiposo. La adiponectina, por ejemplo, mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiinflamatorios, pero no regula directamente el apetito hipotalámico. Y la resistina se ha implicado en la resistencia a la insulina por una vía distinta a la de la leptina, aunque las interacciones entre todas estas moléculas son complejas y aún objeto de investigación activa.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra «leptina»?

Del griego λεπτός (leptós), "delgado". El nombre lo propuso Jeffrey Friedman en 1995, cuando aisló la proteína codificada por el gen ob en la Universidad Rockefeller. Es un nombre algo engañoso, porque la leptina no adelgaza directamente: informa al cerebro de cuánta grasa tiene el cuerpo para que este ajuste la ingesta.

¿Es lo mismo leptina que grelina?

No. Son hormonas con efectos opuestos. La grelina, producida por el estómago, estimula el apetito y sube antes de comer. La leptina, producida por el tejido adiposo, señaliza saciedad a largo plazo. Ambas convergen en el hipotálamo, pero sus papeles son complementarios, no intercambiables.

¿Por qué las personas obesas tienen mucha leptina y siguen teniendo hambre?

Porque desarrollan lo que se llama resistencia a la leptina. El exceso crónico de la hormona satura los mecanismos de transporte al cerebro y altera la señalización intracelular de su receptor. El hipotálamo deja de "escuchar" la señal, de modo que el organismo se comporta como si estuviera falto de energía aunque las reservas sean abundantes.

¿La leptina solo tiene que ver con el peso?

No. Además de regular la ingesta y el gasto energético, la leptina interviene en la función reproductora (es necesaria para el inicio de la pubertad y para la pulsatilidad normal de la GnRH), en la respuesta inmunitaria, en la formación ósea y en la angiogénesis. Es una hormona con efectos mucho más amplios de lo que su nombre sugiere.

¿Quiénes descubrieron la leptina?

El mérito se reparte entre dos investigadores. Douglas Coleman, en el Laboratorio Jackson, demostró entre los años 1960 y 1970, mediante experimentos de parabiosis en ratones, la existencia de un factor circulante de saciedad. Y Jeffrey Friedman, en la Universidad Rockefeller, clonó en 1994 el gen responsable y aisló la proteína. En 2012 compartieron el Premio Fronteras del Conocimiento BBVA.

Referencias

1. Cleveland Clinic. Leptin: what it is, function, levels & leptin resistance.
2. Botella Carretero JI, Lledín Barbancho MD, Valero González MA, Varela da Costa C. Función endocrina en la obesidad. Endocrinología y Nutrición.
3. Dornbush S, Aeddula NR. Physiology, Leptin. StatPearls, National Library of Medicine.
4. Corella Piquer D, Coltell Simón O. Papel de la grelina y la leptina en el comportamiento alimentario: evidencias genéticas y moleculares. Endocrinología, Diabetes y Nutrición (SEEN/SED).