Disgenesia gonadal

Qué es la disgenesia gonadal

La gónada humana no nace ya como ovario o testículo. En las primeras semanas de la vida embrionaria existe una gónada bipotencial capaz de tomar cualquiera de los dos caminos según el programa genético y la señalización molecular que reciba. Si en ese momento el proceso se interrumpe o toma una vía anómala, la gónada queda como una estructura indiferenciada, sin capacidad hormonal ni germinal significativa. A esa situación se la denomina disgenesia gonadal.

El término se compone de disgenesia (del griego δυς-, «con dificultad», y γένεσις, «generación») y gonadal (del griego γονή, gonḗ, «semilla», «engendramiento», raíz que da también gónada y gameto). Traducido literalmente, «generación defectuosa de la gónada». La denominación clásica dentro de la clasificación actual de los trastornos del desarrollo sexual (DSD, en la nomenclatura de consenso de Chicago 2005) se conserva por su valor descriptivo y por su enraizamiento histórico.

Se trata de una entidad rara pero muy diversa. La forma más frecuente, el síndrome de Turner, tiene una prevalencia estimada en torno a 1 caso por cada 2.500 recién nacidas vivas. Las formas puras 46,XY (síndrome de Swyer) son mucho menos habituales, con una incidencia próxima a 1 por cada 80.000 nacimientos.

Cómo se diferencia una gónada y por qué falla

Alrededor de la sexta semana de gestación, la gónada primitiva es una estructura bipotencial idéntica en los embriones XX y XY. La bifurcación depende de un pequeño número de genes maestros. En los embriones XY, la expresión de SRY (localizado en el brazo corto del cromosoma Y) desencadena la cascada masculinizante: activación de SOX9, diferenciación de células de Sertoli, aparición de células de Leydig y producción de testosterona y de hormona antimülleriana. En los embriones XX, la ausencia de SRY unida a la actividad de otros genes (WNT4, RSPO1, FOXL2) empuja la gónada hacia la vía ovárica.

Si el programa se interrumpe, la gónada no se diferencia. En el síndrome de Turner, la pérdida total o parcial del segundo cromosoma sexual priva al ovario primitivo de los factores necesarios para su mantenimiento, y las ovogonias se agotan por apoptosis acelerada. En el síndrome de Swyer, la mutación o deleción de SRY impide que un embrión con dotación 46,XY siga la vía testicular; la gónada queda como cordón fibroso, no se produce testosterona ni hormona antimülleriana, y los conductos de Müller siguen su desarrollo hacia útero y trompas. En los mosaicos 45,X/46,XY, la coexistencia de dos líneas celulares distintas genera cuadros asimétricos, con una gónada más desarrollada en un lado y una cintilla en el otro.

Formas clínicas principales

Síndrome de Turner (45,X y variantes). Es la forma más frecuente. La ausencia total del segundo cromosoma sexual (monosomía X) o su presencia solo en parte de las células (mosaicismos 45,X/46,XX) da lugar a un fenotipo femenino con talla baja, cintillas gonadales bilaterales y las características estigmas somáticos del síndrome. Aproximadamente el 45 % de las pacientes tiene un cariotipo 45,X puro; el resto presenta mosaicismos diversos.

Disgenesia gonadal pura 46,XX. Cariotipo femenino normal con cintillas gonadales bilaterales, sin rasgos somáticos del síndrome de Turner. Se debe a mutaciones en genes implicados en el mantenimiento del ovario primitivo (FSHR, BMP15, NR5A1). La talla y la morfología externa son normales.

Síndrome de Swyer o disgenesia gonadal pura 46,XY. Individuos con cariotipo masculino (46,XY) y fenotipo femenino, útero y trompas presentes, y cintillas gonadales bilaterales. La causa más frecuente es una mutación o deleción del gen SRY, aunque otros genes (SOX9, NR5A1, DHH, MAP3K1) pueden dar el mismo cuadro. Fue descrito por Gerald Swyer en 1955.

Disgenesia gonadal mixta (mosaico 45,X/46,XY). Se caracteriza por la asimetría: una gónada suele conservar tejido testicular más o menos organizado y la contralateral aparece como cintilla. Los genitales externos pueden ser masculinos, femeninos o de aspecto atípico. La distinción con el síndrome de Turner en mosaico 45,X/46,XY es a veces sutil y se apoya en el estudio detallado del cariotipo y de la histología gonadal.

Disgenesia gonadal parcial 46,XY. Situación intermedia entre el síndrome de Swyer y el desarrollo testicular normal. La gónada muestra tejido testicular incompleto, con producción hormonal reducida. El fenotipo puede variar desde el francamente femenino hasta el masculino con genitales atípicos.

Formas sindrómicas. Algunas disgenesias 46,XY forman parte de síndromes complejos con afectación de otros órganos. Es el caso del síndrome de Frasier (disgenesia gonadal, glomerulopatía y riesgo de tumor de Wilms), del síndrome de Denys-Drash y de la displasia campomélica, todos ellos con base genética identificable.

Diferenciación con entidades relacionadas

Insuficiencia ovárica primaria (menopausia precoz). El ovario se formó y funcionó con normalidad durante un tiempo, pero pierde su función antes de los 40 años. En la disgenesia gonadal, en cambio, la gónada nunca llega a diferenciarse ni a funcionar como tal.

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos. El individuo 46,XY posee testículos que producen testosterona normalmente, pero los tejidos periféricos no responden a la hormona por mutación del receptor androgénico. La gónada aquí no es disgenética: es un testículo funcional cuya señal no se recibe.

Hipogonadismo hipogonadotrópico. El defecto está en la señalización superior (hipotálamo-hipófisis), no en la gónada. Las gonadotropinas están bajas, no elevadas como ocurre en la disgenesia gonadal.

Ovotestis (antes hermafroditismo verdadero). Coexistencia en un mismo individuo de tejido ovárico y testicular, en gónadas separadas o en una misma gónada mixta. Aunque puede confundirse con la disgenesia gonadal mixta, se diferencia por la presencia efectiva de tejido germinal diferenciado, no solo de estroma indiferenciado.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término gonadal?

Del griego γονή (gonḗ), «semilla», «generación», que dio también gónada, gameto y otras palabras del vocabulario reproductivo. La misma raíz aparece en gonorrea, con el significado original (equivocado) de «flujo de semen». En la terminología médica moderna, gónada designa el órgano productor de células germinales.

¿Qué es una cintilla gonadal?

Es el término anatómico (en inglés, streak gonad) que se usa para describir la gónada disgenética típica: un cordón fibroso de aspecto lineal, situado en la posición que debería ocupar el ovario o el testículo, formado por estroma indiferenciado y sin folículos ni túbulos seminíferos organizados. Su hallazgo en la imagen o en la cirugía es característico de las formas más graves del cuadro.

¿Es una enfermedad hereditaria?

Depende de la variante. El síndrome de Turner suele deberse a un accidente cromosómico esporádico durante la meiosis o las primeras divisiones del embrión, y rara vez se transmite. El síndrome de Swyer es también en la mayoría de los casos esporádico, aunque existen formas familiares por mutaciones heredadas en SRY. Otras variantes (Frasier, Denys-Drash) tienen base genética identificable y siguen patrones de herencia caracterizados.

¿Por qué tiene interés el estudio del cariotipo?

Porque define la variante concreta y orienta el seguimiento oncológico. La presencia de material del cromosoma Y en una gónada disgenética se asocia a un aumento significativo del riesgo de tumores germinales, en particular gonadoblastoma. En estos casos, el conocimiento del cariotipo tiene consecuencias directas sobre la orientación clínica posterior.

¿Qué relación tiene con el gonadoblastoma?

El gonadoblastoma es un tumor benigno o de bajo grado que aparece de forma casi exclusiva en gónadas disgenéticas con material Y, sobre todo en el síndrome de Swyer y en las formas mixtas 45,X/46,XY. Puede transformarse en un tumor germinal maligno con el tiempo, y su riesgo crece con la edad de la paciente.

Referencias

1. Orphanet. Disgenesia gonadal mixta 45,X/46,XY.
2. Audí L, et al. Anales de Pediatría Continuada. Anomalías de la diferenciación sexual.
3. MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Síndrome de Turner.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de términos médicos.